Проблема канцерогенеза

Современные методы пренатальной диагностики.

Медико-генетическое консультирование.

Исследование болезней и классификация.

Оценка генетического риска облучения человека.

Мутации, индуцируемые радиацией.

Частота спонтанного мутагенеза у человека.

Генетика пола.

Наследственность и среда.

Взаимодействие генов.

Менделирующие признаки.

Тератология.

Внехромосомное цитоплазматическое наследование.

Оплодотворение.

Особенности деления и формирования половых клеток у человека.

Современные методы картирования хромосом.

Половой гетерохроматин.

Дифференциальное окрашивание хромосом.

Нормальный кариотип человека.

Организация генетического материала в охране человека.

Молекулярно-генетические методы.

Биохимический метод.

Метод генетики соматических клеток.

Цитогенетический метод.

Популяционно-статистический метод.

Близнецовый метод.

Значение генетики человека для медицины и антропологии.

Особенности человека как объекта генетических исследований и его биосоциальная сущность.

Исследования развития генетики человека.

4.Генеалогический метод: а)составление родословной; б)генетический анализ родословной.

16.Программа «Геном человека».

21.Менделирующие признаки.

Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования призна­ков. Для их изучения необходимо вспомнить основные термины и поня­тия, используемые в генетике. Глав­ный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспери­ментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных ге­нов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и ко­дируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинако­ва (АА или аа), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному призна­ку. Если же аллельные гены в паре раз­ные (Аа), то особь по данному призна­ку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется геноти­пом. Правда часто под генотипом по­нимают одну или несколько пар ал­лельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называ­ют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой. Г. Мендель ввел понятия доминант­ных и рецессивных генов. Аллель, ко­торый определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Напри­мер, ген А в гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетеро­зиготном состоянии, назван им рецес­сивным. В нашем случае это ген а. Основные закономерности наследо­вания признаков по Менделю (законы единообразия гибридов первого поко­ления, расщепления на фенотипические классы гибридов второго поколе­ния и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря сущест­вованию закона чистоты гамет. Для человека, как и для других эукариот, характерны все типы наследования: аутосомно-доминант-ный, аутосомно-рецессивный, наследо­вание признаков, сцепленных с поло­выми хромосомами, и за счет взаимо­действия неаллельных генов. Разрабо­тал Г.Мендель и основной метод гене­тики — гибридологический. Он осно­ван на скрещивании особей одного ви­да, обладающих альтернативными при­знаками, и количественном анализе по­лученных фенотипических классов. Естественно, этот метод не может ис­пользоваться в генетике человека. Первое описание аутосомно-доминантного наследования аномалий у человека дано в 1905 г. Фараби. Ро­дословная была составлена для се­мьи с короткопалостью(брахидакти­лией). У больных укорочены и час­тично редуцированы фаланги паль­цев рук и ног, кроме того, в результа­те укорочения конечностей, для них характерен низкий рост. Использование генеалогического метода позволило выявить доминант­ные, не сцепленные с полом признаки у человека. Это — темный цвет глаз, вьющиеся волосы, переносица с гор­бинкой, прямой нос (кончик носа смо­трит прямо), ямочка на подбородке, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом, "габ­сбургская губа" — нижняя челюсть уз­кая, выступающая вперед, нижняя гу­ба отвислая и полуоткрытый рот. По аутосомно-доминантному типу насле­дуются также некоторые патологичес­кие признаки человека: полидактилия или многопалость (когда на руке или ноге имеется от 6 до 9 пальцев), син­дактилия (сращение мягких или кост­ных тканей фаланг двух и более паль­цев), брахидактилия (недоразвитость дистальных фаланг пальцев, приводя­щая к короткопалости), арахнодакти-лия (сильно удлиненные "паучьи" пальцы, один из симптомов синдрома Марфана), некоторые формы близору­кости. Большинство носителей ауто­сомно-доминантной аномалии явля­ются гетерозиготами. Иногда случает­ся, что два носителя одной и той же до­минантной аномалии вступают в брак и имеют детей Тогда четверть из них будут гомозиготами по мутантному доминантному аллелю (АА). Многие случаи из медицинской практики ука­зывают на то, что гомозиготы по доми­нантным аномалиям поражены тяже­лее, чем гетсрозиготы. Например, в браке между двумя носителями брахи­дактилии родился ребенок, у которого не только не доставало пальцев на ру­ках и ногах, но и имелись множествен­ные уродства скелета. Он умер в возра­сте одного года. Другой ребенок в этой семье был гетерозиготным и имел обычные симптомы брахидактилии. Аутосомно-рецессивные мендели­рующие признаки. По аутосомно-доминантному типу наследуются: мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа и резус-отрицательная первая группы крови, многие болезни обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинимия и др., а так­же пигментная ксеродерма. Пигментная ксеродерма — одно из рецессивных заболеваний — относи­тельно недавно привлекла внимание молекулярных биологов. Эта патоло­гия обусловлена неспособностью кле­ток кожи больного репарировать по­вреждения ДНК, вызванные ультра­фиолетовым излучением. В результате развивается воспаление кожи, особен­но на лице, с последующей атрофией. Наконец, развивается рак кожи, при­водящий в отсутствие лечения к ле­тальному исходу. Помимо аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов насле­дования у человека выявляются также неполное доминирование, ко домини­рование и сверхдоминирование. Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением призна­ка при гетерозиготном состоянии ал­лелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, ма­ленький нос — аллелями аа, нормаль­ный нос средних размеров — Аа. По тину неполного доминирования у че­ловека наследуются выпуклость губ и размеры рта и глаз, расстояние между глазами. Кодоминироваиие — это такое взаи­модействие аллельных генов, при ко­тором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует свой признак. Наиболее удобно рас­смотреть кодоминироваиие на приме­ре наследования групп крови. Группы крови системы АВО опреде­ляются тремя аллелями: А, В и О. При­чем аллели А и В являются доминант­ными, а аллель О — рецессивным. По­парное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает четыре группы крови. Аллельные гены, определяющие груп­пы крови, находятся в девятой паре хромосом человека и обозначаются со­ответственно: 1А, 1в и 1°. Первая группа крови определяется наличием в генотие двух рецессивных аллелей 1° 1°Фенотипически это проявляется нали­чие в сыворотке крови антител аир. Вторая группа крови может опреде­ляться двумя доминантными аллеля­ми 1А1А, если человек гомозиготен, или аллелями 1А1°, если он гетерозиготен. Первые случаи кодоминирования описаны при изучении групп крови системы MN. В ходе обследования со­тен семей проводился статистический анализ наследования этих групп кро­ви. Оказалось, что у родителей с груп­пами крови М рождаются дети только с такой же группой крови. Аналогичны закономерности для семей с группой крови N: дети в них повторяют группу крови родителей — N. То есть облада­тели групп крови М и N могут быть только гомозиготными: ММ И NN. В семьях же, где родители имеют группы крови М и N, у всех детей группа крови — MN, причем оба доминантных аллеля М и N функционируют вместе. По такому же типу наследуются многие функциональные белки и фер­ментные системы человека. Наследо­вание по типу кодоминирования тесно связано с проблемой множественного аллелизма. Явление мно­жественного аллелизма определяет фенотипическую гетерогенность чело­веческих популяций, это одна из основ разнообразия генофонда человека. В основе этой множественности лежат генные мутации, изменяющие после­довательность азотистых оснований молекулы ДНК в участке, соответству­ющем данному гену. Явление сверхдоминирования свя­зано с тем, что в ряде случаев доми­нантные гены в гетерозиготном состо­янии проявляются сильнее, чем в го­мозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с та­кими сложными признаками, как жиз­неспособность, общая продолжитель­ность жизни и др. Таким образом, у человека, как и у остальных эукариот, известны все ти­пы взаимодействия аллельных генов и большое количество менделирующих признаков, определяемых этими взаи­модействиями. Используя менделевские законы наследования, можно рас­считать вероятность рождения детей с теми или иным моделирующими при­знаками. Наиболее удобным методическим подходом к анализу наследования признаков в нескольких поколениях является генеалогический метод, осно­ванный на построении родословных.

Эпистаз — это такой тип взаимодей­ствия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Различают эпи­стаз доминантный и рецессивный. До­минантный эпистаз проявляется в том, что доминантный аллель в гомозигот­ном (АА) или гетерозиготном (Аа) со­стоянии подавляет проявление другой пары аллелей. При рецессивном эпистазе ингибирующий ген в рецессив­ном гомозиготном состоянии (аа) не дает возможность проявиться эпистатируемому гену. Подавляющий ген на­зывают супрессором или ингибитором, а подавляемый — гипостатическим. Этот тип взаимодействия наибо­лее характерен для генов, участвую­щих в регуляции онтогенеза и иммун­ных систем человека. Примером рецессивного эпистаза у человека может служить "бомбейский феномен". В Индии была описана се­мья, в которой родители имели вторую (АО) и первую (ОО) группу крови, а их дети — четвертую (АВ) и первую (ОО). Чтобы ребенок в такой семье имел группу крови АВ, мать должна иметь группу крови В, но ни­как ни О. Позже было выяснено, что в системе групп крови АВО имеются ре­цессивные гены-модификаторы, кото­рые в гомозиготном состоянии подав­ляют экспрессию антигенов на поверх­ности эритроцитов. Например, чело­век с третьей группой крови должен иметь на поверхности эритроцитов ан­тиген группы В, но эпистатирующий генсупрессор в рецессивном гомози­готном состоянии (h/h) подавляет действие гена В, так что соответствую­щие антигены не образуются, и фено­типически проявляется группа крови О. Описанный локус гена-супрессора не сцеплен с локусом АВО. Гены-супрессоры наследуются независимо от генов, определяющих группы крови АВО. Бомбейский феномен имеет час­тоту 1 на 13 000 среди индусов, говоря­щих на языке махарати и живущих в окрестностях Бомбея. Он распростра­нен также в изоляте на острове Реюнь­он. По-видимому, признак детермини­рован нарушением одного из фермен­тов, участвующих в синтезе антигена. Комплементарность - это такой тип взаимодействия, при котором за признак отвечают несколько пеаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотиническое проявление признака. Но во всех слу­чаях, когда гены расположены в раз­ных парах хромосом, в основе расщеп­лений лежат цифровые законы, уста­новленные Менделем. Так, чтобы чтобы человек имел нор­мальный слух, необходима согласо­ванная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или ре­цессивными аллелями. Нормальный слух развивается только в том случае, если каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в дипло­идном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецес­сивной гомозиготой, то человек будет глухим. Поясним сказанное простым несколько этапов. Регуляция синтеза осуществляется многими путями и за­висит, в частности, от скорости деле­ния клеток. При ускорении митозов клеток в основании волоса образуется феумеланин, а при замедлении — эу­меланин. Описаны некоторые формы злокачественного перерождения кле­ток кожного эпителия, сопровождаю­щиеся накоплением меланина (меланомы). Все цвета волос, за исключением рыжих, составляют непрерывный ряд от темного до светлого (соответствен­но уменьшению концентрации мела­нина) и наследуются полигенно по ти­пу кумулятивной полимерии. Счита­ется, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина. Цвет ры­жих волос зависит от наличия. Окраска волос обычно меняет­ся с возрастом и стабилизируется с на­ступлением половой зрелости. Цвет радужной оболочки глаз опре­деляют несколько факторов. С одной стороны, он зависит от присутствия гранул меланина, а с другой — от ха­рактера отражения света. Черный и ко­ричневый цвета обусловлены много­численными пигментными клетками в переднем слое радужной оболочки. В светлых глазах содержание пигмента значительно меньше. Преобладание голубого цвета в свете, отраженном от переднего слоя радужной оболочки, не содержащей пигмента объясняется оп­тическим эффектом. Различное содер­жание пигмента, определяет весь диа­пазон цвета глаз. Полимерия — обусловленность оп­ределенного признака несколькими парами неаллельных генов, обладаю­щих одинаковым действием. Такие ге­ны называются полимерными. Если число доминантных аллелей влияет на степень выраженности признака, по­лимерия именуется кумулятивной. Чем больше доминантных аллелей, тем более интенсивно выражен при­знак. По типу кумулятивной полиме­рии обычно наследуются признаки, которые можно выразить количест­венно: цвет кожи, цвет волос, рост. Цвет кожи и волос человека, а также цвет радужной оболочки глаз обеспе­чивает пигмент меланин. Формируя окраску покровов, он предохраняет ор­ганизм от воздействия ультрафиолето­вых лучей. Существует два типа мела­нинов: эумеланин (черный и темно-ко­ричневый) и феумеланин (желтый и рыжий). Меланин синтезируется в клетках из аминокислоты тирозина в кожи человека определяют три или че­тыре пары генов. Признание принципа взаимодейст­вия генов наводит на мысль о том, что все гены так или иначе взаимосвязаны в своем действии. Если один ген ока­зывает влияние на работу других ге­нов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких при­знаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией. Наибо­лее ярким примером плейотропного действия гена у человека является синдром Марфана, уже упоминавшая­ся аутосомно-доминантная патология. Арахнодактилия ("паучьи" пальцы) — один из симптомов синдрома Марфа­на. Другими симптомами являются высокий рост из-за сильного удлине­ния конечностей, гиперподвижность суставов, ведущий к близорукости, подвывих хрусталика и аневризм аор­ты. Синдром с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. В ос­нове указанных симптомов лежит де­фект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онто­генеза и приводящий к множествен­ным фенотипическим проявлениям.

30.Современные методы пренатальной диагностики. Перинатальная диагностика — комплексная дородовая диагностика с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Позволяет обнаружить более 98 % плодов с синдромом Дауна (трисомия 21); трисомии 18 (известной как синдром Эдвардса) около 99,9, %; трисомии 13 (синдром Патау) около 99.9%, более 40 % нарушений развития сердца и др. В случае наличия у плода болезни родители при помощи врача-консультанта тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане реабилитации ребёнка. В результате семья принимает решение о судьбе данного ребёнка и решает вопрос о продолжении вынашивания или о прерывании беременности.К перинатальной диагностике относится и определение отцовства на ранних сроках беременности, а также определение пола плода.Методы пренатальной диагностики. Анализ родословной родителей. Генетический анализ для родителей. Инвазивные методы пренатальной диагностики. Биопсия хориона. Плацентоцентез (поздняя биопсия хориона. Амниоцентез (забор околоплодных вод. Кордоцентез (забор крови из пуповины). Неинвазивные методы пренатальной диагностики. Скрининг материнских сывороточных

Дата добавления: 2017-01-13