Локализация М- и Н-холинорецепторов

М_1,2,3- холинорецепторы (постсинаптические)

· ЦНС.

· Гладкие мышцы кишечника, мочевого пузыря, мочеточника, желчного протока, матки, бронхов.

· Железы пищеварительные, бронхиальные, слезные, потовые.

· Радужка и реснитчатые мышцы глаза.

· Сердце.

Н-холинорецепторы (постсинаптические)

· ЦНС.

· Скелетные мышцы.

· Вегетативные ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы, каротидный клубочек, мозговой слой надпочечников.

Классификация препаратов, действующих в области холинореактивных систем

I. Холиномиметики – лекарственные средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину.

Классификация холиномиметиков:

Все холиномиметики делятся на прямые и непрямые.

Прямые холиномиметики:

1. М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин (практически не используются в медицине).

2. М-холимиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

3. Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелина гидрохлорид.

Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства):

Препараты: физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, армин.

М-ХМ – вызывают локальные (при местном применении) или общие эффекты возбуждения М-ХР.

Пилокарпин -алкалоид, который содержится в листьях яборанди (Folia Pilocarpus Jaborandi). В чистом виде представляет собой густую, консистенции меда, бесцветную нелетучую жидкость, горького вкуса, трудно растворимую в воде и легко в спирте, эфире и хлороформе.

Механизм действия обусловлен возбуждением периферических М-ХР, что вызывает сокращение круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, сопровождается сужением зрачка и открытием угла передней камеры глаза, улучшением оттока внутриглазной жидкости. Что в целом вызывает снижение внутриглазного давления и улучшает трофические процессы в тканях глаза.

Ацеклидин – белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Водные растворы (рН 4, 5 - 5, 5) стерилизуют при +1ОО◦С в течение ЗО мин. Является третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновение через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия: оказывает прямое стимулирующее действие на М-ХР и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов. Влияние на глаз такое же, как и у пилокарпина (понижение внутриглазного давления, сужение зрачка – миоз, спазм аккомодации, зрение устанавливается на близкую точку).

Н-ХМ – особенностью средств, возбуждающих Н-ХР, является наличие катионного азота (четвертичного, вторичного или третичного) и электрического диполя. Как правило, наиболее высокие значения дипольного момента прямо коррелируют с активностью ХМ. При этом ориентация диполя является оптимальной, если она подобна взаимному расположению карбонильного углерода и атома азота в молекуле АХ. Типичным ганглионарным средством, которое в малых дозах возбуждает Н-ХР является никотин. Большие дозы никотина ингибируют Н-ХР. В практической медицине никотин не используется, он служит эталоном при изучении новых соединений, активирующих Н-ХР.

Никотин – из числа жидких алкалоидов, содержащихся в листьях табака с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7 секунд от вдыхания). Никотин обладает двухфазным действием на Н-ХР ганглиев и ЦНС, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с АХ). В малых дозах никотин вызывает возбуждение ДЦ и, следовательно увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, облегчает нервно-мышечную передачу, возбуждает ЦНС, снижает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. В больших дозах эффекты никотина противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс.

Смерть при отравлении никотином наступает в результате угнетения ДЦ. При повторном применении никотина к нему быстро возникает привыкание и пристрастие, что обусловлено стимуляцией пресинаптических Н-ХР и стимуляцией выброса дофамина в ЦНС.

Механизм действия: происходит открытие ионных каналов, вследствие чего осуществляется Na⁺/Ca²⁺-евая диффузия в клетку, что вызывает деполяризацию нервных или мышечных клеток.

В связи с широким распространением курения табака никотин имеет значение только в токсикологическом отношении, что используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках для бросания курения и для лечения никотиновой зависимости (Никоретте, Никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения и имеет более низкие значения. Он легко всасывается со слизистых оболочек; период полувыведения – около 2ч. В организме (преимущественно в печени) происходит быстрое его превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток.

В медицинской практике для возбуждения Н-ХР применяют препараты лобелина и цититона (0,15% р-р цитизина). Они возбуждают Н-ХР синокаротидных клубочков и рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров.

Лобелин – алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata, сем. колокольчиковых (Campanulacea). В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механизм действия: лобелин является веществом, оказывающий специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидных клубочков. Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центра. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения ДЦ, введение лобелина не показано. Ранее использовался при рефлекторных остановках дыхания (главным образом, при вдыхании окиси углерода и асфиксиях и др.).

Рис.4.Последствия табакокурения

Цититон – относится к веществам «ганглионарного» действия в связи с возбуждающим влиянием на дыхание, рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0,15% водного раствора цитизина под названием «Цититон». В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (в виде препаратов «Лобесил», «Табекс» и «Циперкутен ттс»).

Цититон оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.

Показания к применению прямых холиномиметиков:

1. Глаукома, кровоизлияние в стекловидное тело, атрофия зрительного нерва, тромбоз центральной вены сетчатки (ацеклидин, пилокарпин).

2. Атония кишечника, мочевого пузыря, понижение тонуса матки и ее субинволюция, послеродовое кровотечение (ацеклидин, прозерин).

3. Редко при коллапсе (повышается выброс адреналина и норадреналина и поднимается артериальное давление) - цититон, лобелин.

4. Отравление угарным газом без угнетения рефлекторной возбудимости дыхательного центра (лобелин, цититон).

5. Никотиновая зависимость (лобесил, табекс).

Побочные эффекты:

1. Брадикардия.

2. Снижение АД.

3. Избыточное потоотделение, слюнотечение.

4. Боли в области живота, тошнота, рвота, диарея.

5. Жар.

6. Бронхоспазм, нарушение зрения.

Противопоказания:

1. Бронхиальная астма.

2. Стенокардия.

3. Поражение миокарда.

4. Внутрипредсердная и предсердно-желудочковая блокада.

5. Желудочно-кишечные кровотечения.

6. Перитонит (до операции).

7. Эпилепсия.

8. Беременность.

9. Выраженный атеросклероз.

10. Гипертензия.

11. Отек легких.

Детские особенности: М-ХМ редко используются в педиатрии, что связано с высокой токсичностью для детей раннего возраста. Для грудных детей М-ХМ применяют для лечения желудочно-кишечного рефлюкса. Применение Н-ХМ также ограничено, так как они могут угнетать ДЦ, приводя к кратковременной или длительной остановке дыхания. Опасны для новорожденных, родившихся в условиях гипоксии.

Отравление М-холиномиметиками и мухомором

· Симптомы:

1. Слюно- и потоотделение.

2. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос).

3. Миоз, нарушение зрения.

4. Брадикардия.

5. Снижение АД.

· Лечение:

Введение антидотов: атропина сульфат п/к по 1 мл до расширения зрачка (30-60 минут) и устранения бронхоспазма. Промывание желудка, при необходимости симптоматическая терапия.

Антихолинэстеразные

Механизм действия: угнетение холинэстеразы, а, следовательно, предохранение от разрушения и инактивации высвобождающегося АХ, действие которого становится более продолжительным и сильным. В зависимости от того, как АХЭ связываются с эстеразным центром холинэстеразы, их подразделяют на обратимого (физостигмин, галантамин, прозерин) и необратимого типа действия (армин).

Показания к применению:

1. Открытоугольная форма глаукомы.

2. Двигательные нарушения, связанные с перенесённым менингитом или энцефалитом, полиомиелитом.

3. Паралич лицевого нерва.

4. Травмы нервной системы (в восстановительном периоде после менингита, энцефалита).

5. Боковой амиотрофический склероз.

6. Атония кишечника и мочевого пузыря.

7. Миастения.

Побочные эффекты:

1. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли.

2. Со стороны ССС: снижение АД, брадикардия.

3. Дерматологические реакции: кожная сыпь.

4. Прочие: гиперсекреция бронхиальных желез, слюнотечение, слезотечение, потливость, частое мочеиспускание, нарушение зрения, судороги, фасцикуляции мышц, мышечная слабость.

Противопоказания:

1. Ирит.

2. Бронхиальная астма.

3. Коллапс, сердечная недостаточность.

4. Гипермоторика кишечника и мочевого пузыря.

5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, энтерит.

6. Эпилепсия, болезнь Паркинсона

7. Нормально протекающие беременность, роды и угроза выкидыша.

Отравление ФОС

• Симптомы схожи с симптомами, наблюдаемыми при отравлении М-ХМ, но есть отличия – повышение АД, миофибриллярные подергивания, судороги.

• Лечение: атропина сульфат, реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин).

II. Холинолитики – вещества, блокирующие взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами, снимают эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы и начинают преобладать симпатические влияния.

Классификация холинолитиков:

1. Неселективные М-холинолитики

Блокирует все М-ХР, что приводит к расширению зрачка, снижению тонуса гладких мышц ЖКТ, мочеточников, мочевого пузыря, матки, бронхов; уменьшает секрецию экзокринных желез (слюнных, бронхиальных, пищеварительных и другие); в сердце вызывает повышение автоматизма и проводимости. Препараты: атропин, скополамин, гоматропин, метацин, мидриацил.

2. Несистемные М-холинолитики

Более активны в отношении М-ХР бронхов; применяется ингаляционно, в общий кровоток практически не попадает. Препараты: атровент (ипратропиум), тровентол (трувен), окситромиум.

3. Селективные М-холинолитики

Угнетают образование и выделение соляной кислоты в желудке. Препараты: пирензепин (гастроцепин, гастрин).

Показания к применению М-ХЛ:

1. Блокады сердца, аритмии (атропин).

2. Бронхиальная астма (атровент).

3. Язвенная болезнь желудка и ДПК - снимает спазм и секрецию (гастрозепин).

4. Колики печеночного, почечного, кишечного происхождения (платифиллин, метацин, атропин).

5. Паркинсонизм (скополамин).

6. Осмотр глазного дна, подбор очков (скополамин, атропин, мидриацил), диагностика в офтальмологии.

7. Ириты (воспаление радужки), иридоциклиты (гоматропин, скополамин).

8. Премедикация (метацин, атропин).

9. Воздушная болезнь («Аэрон»).

10. Отравление ФОС

Детские особенности: атропин у детей оказывает более длительное действие вследствие незрелости ферментативных систем. При бронхиальной астме применение ограничено, так как бронхиальные железы вырабатывают более густой секрет. Атропин малоэффективен у детей при пилороспазме, так как в раннем детском возрасте сокращение привратника зависит не от возбуждения М-ХР, а от стимуляции α-АР. Нельзя использовать при гипертермии, так как снижается секреция желез. Особенно чувствительны к атропину дети первых 3 месяцев жизни (угнетение дыхания от одной капли). У детей, в связи с тем, что они симпатотоники, отравление атропином наступает от большей дозы, чем у взрослых.

Побочные эффекты:

1. Возбуждение ЦНС.

2. Сухость во рту.

3. Тахикардия.

4. Нарушение зрения.

5. Фотофобия.

6. Атония кишечника.

7. Головокружение.

8. Запор.

Противопоказания:

1. Глаукома.

2. Заболевания почек.

3. Заболевания сердца.

4. Гипертрофия простаты.

Отравление атропином

Отравление протекает в две фазы:

1. Фаза возбуждения: беспокойство, увеличение двигательной и речевой активности, судороги, галлюцинации, мидриаз, нет реакции зрачка на свет, макроскопия, фотофобия, тахикардия, дисфагия, дизартрия, одышка, афония, кожа сухая и горячая, мелкая скарлатиноподобная сыпь.

2. Фаза угнетения: угнетение всех жизненно важных центров, при сохранении мидриаза и изменения состояния кожи – мелкая скарлатиноподобная сыпь, потеря сознания вплоть до комы, гипотония мышц, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, смерть от паралича дыхательного центра.

Помощь: реанимационные мероприятия, промывание желудка, антихолинэстеразные препараты (галантамин, прозерин), которые являются конкурентными ингибиторами атропина. Физиологические антагонисты: морфин и морфиноподобные препараты.

Дата добавления: 2014-01-04