Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Препараты женских половых гормонов




Их синтетических заменителей и антагонистов

Препараты половых гормонов,

Яичники выполняют гаметогенную функцию (выработку яйцеклеток), интег­рированную с их гормональной активностью. У девочек весь период роста гона­ды находятся в состоянии покоя. В пубертатном периоде яичники начинают свой 30-40-летний период циклического функционирования (за исключением 9 мес каждой беременности и 1—2 лет лактационной аменореи), называемый менстру­альным циклом. Когда яичники перестают реагировать на секрецию гонадотропи-нов передней доли гипофиза, циклические кровотечения прекращаются - насту­пает менопауза.

Биологические эффекты женских половых гормонов складываются из обще-стимулирующего действия на развитие половой системы (активация синтеза бел­ков) и вторичных половых признаков.

По биологическому действию женские половые гормоны делятся на две ос­новные группы: эстрогены (С18) и гестагены (С21).

Главная физиологическая функция эстрогенов - обеспечение нормального полового созревания женщины и зачатия. Под влиянием эстрогенов происходит развитие первичных и вторичных половых признаков, формируется либидо. Орга­ны-мишени эстрогенов — матка, яичники, молочные железы. Под влиянием эст­рогенов матка увеличивается в размерах, увеличиваются железы слизистой матки, значительно усиливается кровоснабжение, изменяется характер шеечной слизи.

Главная физиологическая функция гестагенов — обеспечение сохранения на­ступившей беременности. Под их влиянием подавляется овуляция, развивается секреторный аппарат молочных желез.

При нормальном менструальном цикле, когда продукция эстрогенов правильно координируется с продукцией прогестерона, происходят регулярные кровотече­ния и отторжение эпителия эндометрия.

В медицинской практике применяются как эстрогенные, так и гестагенные препараты, а также препараты антагонистов этих гормонов.

а) ЭСТРОГЕННЫЕ И АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В течение первой части менструального цикла (в фолликулярную фазу) эстро­гены продуцируются в фолликулах яичников оболочковыми клетками. Во время беременности эстрогены синтезируются в плаценте.


Основными эстрогенами, вырабатываемыми в женском организме, являются эстрадиол (синтезируется яичниками), а также менее активные гормоны - эст-рон и эстриол, которые синтезируются в печени из эстрадиола или в перифери­ческих тканях из мужских половых гормонов и имеют низкое сродство к эстроге-новым рецепторам.

При попадании в кровь эстрадиол связывается с а2-глобулином и в меньшей степени — с альбуминами. Биологически активной является только несвязанная фракция гормона. В печени и в других тканях эстрадиол связывается с серной и глюкуроновой кислотами и превращается в эстрон и эстриол. Эстрогены в ос­новном экскретируются с желчью и реабсорбируются из кишечника, поэтому при приеме эстрогенов внутрь в результате кишечно-печеночной циркуляции пече­ночные эффекты преобладают над периферическими. В этой связи предпочти­тельнее парентеральные пути введения: вагинальный, трансдермальный или инъ­екционный. Небольшие количества эстрогенов выделяются почками в гидрофильной форме или через грудное молоко кормящих матерей.

Из плазмы крови эстрогены проникают в клетку-мишень путем диффузии и затем транспортируются в ядро. Рецептор-л игандный комплекс формирует в ядре клетки гомодимер, который связывается с эстроген-эффекторными элементами хроматина и взаимодействует с регуляторными тканеспецифическими белками (передающими факторами), что приводит к активации транскрипции и регули­рует образование специфической мРНК.

Обеспечивая нормальное половое созревание женщины, эстрогены стимули­руют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков. Эстрогены активируют развитие стромы и протоков молочных желез, ответственны за фазу ускоренного роста и закрытие эпифизов длинных костей, которые происходят в пубертатном периоде, влияют на рост подмышечных и лоб­ковых волос и изменяют распределение жира на теле, что создает женский тип телосложения.

Эстрогены оказывают важные метаболические эффекты. Они обеспечивают поддержание нормальной структуры кожи и кровеносных сосудов у женщин. Эс­трогены подавляют резорбцию костей, оказывая на них действие, противополож­ное эффекту паратиреоидного гормона. Наряду со стимуляцией синтеза фермен­тов и факторов роста, эстрогены оказывают влияние на продукцию и активность многих других белков организма. Особенно важны метаболические изменения в печени, приводящие к уменьшению концентрации таких белков, как транскор-тин, тироксинсвязывающий глобулин, глобулин, связывающий половые гормо­ны, трансферрин, фибриноген и др. Это приводит к повышению концентрации циркулирующих в крови тироксина, тестостерона, железа, меди и других веществ.

Эстрогены повышают свертываемость крови, увеличивая содержание в плаз­ме факторов II, VII, IX, X, плазминогена и снижая адгезию тромбоцитов и содер­жание антитромбина III.

Антиатерогенное действие эстрогенов заключается в повышении содержания липопротеинов высокой плотности и снижении уровня липопротеинов низкой плотности.

Эстрогены широко используются в качестве средств заместительной терапии у больных с дефицитом этих гормонов в результате первичной недостаточности яичников, кастрации или у женщин в постменопаузный период.

Лечение первичного гипогонадизма начинается с 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков и менструаций, оптимального роста и предотвращения психологических последствий нарушения полового развития.


Терапия начинается с низких доз эстрогенов (0,3 мг конъюгированных эстроге­нов или 5—10 мкг этинилэстрадиола), которые назначают с 1-го по 21-й день каж­дого календарного месяца. После завершения роста организма постоянная тера­пия состоит из назначения эстрогенов и гестагенов.

Побочные эффекты эстрогенов - тошнота, рвота, огрубление молочных же­лез, гиперпигментация. Прием эстрогенов увеличивает риск бесплодия, внема­точной беременности и преждевременных родов.

Абсолютные противопоказания к приему эстрогенов: тромбозы и эмболии, церебральная ишемия, печеночная недостаточность, кровотечения из половых путей невыясненного генеза, сахарный диабет, гормонзависимые опухоли и др. Относительные противопоказания (факторы риска) к приему эстрогенов: куре­ние, артериальная гипертензия, возраст более 35 лет, ожирение выше II степени, лактация. Наличие двух и более относительных противопоказаний является аб­солютным противопоказанием к назначению эстрогенов.

а) Эстрогенные препараты:

Эстрогенные препараты стероидной структуры:

эстрадиол (Эстрадиола дипропионат, Дерместрил), эстрадиола валериат (Прогинова), эстриол (Овестин), эстрон (Цикловен форте, Эсцин), этини-лэстрадиол (Микрофоллин форте), конъюгированные эстрогены (Гормо-плекс, Премарин)..Эстрогенные препараты нестероидной структуры: гексэстрол (Синэстрол), диэтилстильбэстрол (Димэстрол). Эстрадиол-17-бета идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками. Показания к назначению — заместительная терапия относительной и абсолютной эстрогенной недостаточности, климактерический синдром (посте­пенное устранение гормональной эстрогенной недостаточности), постменопауз-ний остеопороз, нежелательная лактация, угри. В больших дозах эстрогены тор­мозят развитие гормонзависимых опухолей у мужчин.

Лечение эстрадиолом женщин с удаленной маткой или женщин в постмено-паузном периоде можно начинать в любой день. При сохраненном менструаль­ном цикле прием первой таблетки начинают с 5-го дня менструального цикла. Длительная терапия эстрадиолом повышает риск развития рака эндометрия при сохраненной матке (риск зависит как от продолжительности, так и от дозы пре­парата). Для защитного действия используют дополнительный 10-дневный при­ем гестагенов в течение каждого цикла.

Побочные эффекты: у женщин — повышение свертывания крови, тошнота, рвота, отеки, головокружение, нарушения функции печени, гиперпролиферация эндометрия и кровотечения, бели и др.; у мужчин - феминизация.

Этинилэстрадиол используется для заместительной гормональной тера­пии (аменорея, олигоменорея, дисменорея, климактерический синдром, угри) и в качестве средства подавляющей терапии (прекращение лактации, рак пред ста-


тельной железы). Противопоказания: эстрогензависимые злокачественные ново­образования эндометрия и шейки матки, рак молочной железы (в том числе у мужчин), тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии, нарушение мозгово­го кровообращения и функции печени. Побочные эффекты: головная боль, тош­нота, рвота, нарушение кальциевого обмена, отеки, гипоплазия костного мозга.

Гексэстрол — синтетический эстроген нестероидной структуры. Приме­няется при гипофункции яичников, бесплодии, климактерических расстройствах, раке молочной железы. У мужчин применяется при аденоме и раке предстатель­ной железы. Выпускается в виде масляного раствора для ежедневных внутримы­шечных инъекций, содержащего в 1 мл персикового или оливкового масла 20 мг гексэстрола. Противопоказан при заболеваниях печени, почек, беременности. По­бочные эффекты: тошнота, нарушения функции печени, гиперпролиферация эндометрия, метроррагия, у мужчин - феминизация.

б) Антиэстрогенные препараты

Кломифен (Кломифена цитрат, Клостилбегит), тамоксифен (Тамифен, Тамоксен)

Антиэстрогенные средства в малых дозах усиливают секрецию гонадотропных гормонов (пролактина, ФСГ и ЛГ), стимулируют овуляцию. При низком содер­жании в организме эндогенных эстрогенов оказывают умеренный эстрогенный эффект, при высоком уровне — антиэстрогенный.

Применяются при бесплодии (мужском и женском), раке молочной железы, запущенных формах рака матки, для диагностики нарушений гонадотропной фун­кции гипофиза. Противопоказаны при беременности, лактации.

Кломифен ш антиэстрогенный препарат, частичный агонист эстрогеновых рецепторов со слабой гормональной активностью, конкурентно вытесняет эст­рогены из связи с эстрогеновыми рецепторами в гипофизе, гипоталамусе и яич­никах. Может использоваться в качестве средства, вызывающего овуляцию.

Тамоксифен — нестероидный антиэстроген, конкурентно блокирую*-щий эстрогеновые рецепторы в периферических тканях. Широко применяет­ся для паллиативного лечения поздних стадий рака молочных желез у женщин в постменопаузном периоде. У 25% пациентов наблюдаются чувство жара, тош­нота и рвота.

б) ГЕСТАГЕННЫЕ И АНТИГЕСТЛГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

а) Гестагены (прогестины) и их аналоги Гестагены первого поколения

Прогестерон Гестагены второго поколения

Аллилэстренол (Туринал), гидроксипрогестерон (Оксипрогестерона капро-нат), левоноргестрел, норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), этистерон (Прегнин) Гестагены третьего поколения Гестоден, норгестимат, дезогестрел Прогестерон является основным гестагеном у человека. Он вырабатыва­ется желтым телом яичников и корой надпочечников преимущественно во II (лю-теиновую) фазу менструального цикла, после разрыва фолликула и выхода из него яйцеклетки в маточную трубу и матку {овуляция). Во время беременности прогес­терон синтезируется и выделяется плацентой.

Обязательным условием специфического действия прогестерона является пред­варительное воздействие эстрогенов на ткани-мишени в I фазу менструального цикла.


Прогестерон быстро всасывается при любом пути введения. Период его полу­элиминации из плазмы составляет 5 мин, при этом небольшое количество гормо­на депонируется в жировой ткани.

Прогестерон практически полностью метаболизируется во время первого прохождения через печень и по этой причине практически неэффективен при при­еме внутрь.

В печени прогестерон метаболизируется до прегнандиола и в виде его глюку-ронида экскретируется почками.

Прогестерон проникает в клетку и связывается с прогестероновыми рецепто­рами, распределенными в цитоплазме. Комплекс прогестерон-рецептор образу­ет димер до того, как связывается с ДНК. Однако в отличие от эстрогеновых рецепторов он может образовывать как гетеро-, так и гомодимеры. Комплекс гор­мон-рецептор связывается с эффекторным элементом, активируя транскрипцию генов. Органы-мишени прогестерона — матка, плацента и молочные железы. Про­гестерон блокирует гонадотропную функцию аденогипофиза, подавляет рост фолликулов в яичнике. Матка при воздействии прогестерона расслабляется. Это объясняется тем, что под влиянием прогестерона снижается внутрикле­точная концентрация ионов кальция, необходимых для сокращения миометрия. Слизистая оболочка матки под влиянием прогестерона подвергается секретор­ной трансформации. Количество ороговевших клеток в слизистой оболочке влагалища снижается. Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секре­торного аппарата молочных желез.

Прогестерон практически не влияет на метаболизм белков. Он стимулирует активность липопротеинлипазы и, по-видимому, способствует депонированию жиров. Более выражено влияние прогестерона на метаболизм углеводов. Прогес­терон увеличивает базальный уровень инсулина и инсулиновый ответ на колеба­ния содержания глюкозы в крови, способствует депонированию глюкозы в печени.

Прогестерон применяется для сохранения беременности при угрозе прежде­временных родов, недоношенной беременности, нарушениях менструального цикла, гормон-зависимых опухолях.

Гидроксипрогестерон, левоноргестрел, норэтистерон, этистерон, аллилэстренол — синтетические производные прогестеро­на, обладающие андрогенной активностью, не разрушающиеся при первом про­хождении через печень и поэтому активные при приеме внутрь (гестагены второ­го поколения).

Гестоден, норгестимат, дезогестрел эффективны при приеме внутрь, обладают минимальной андрогенной активностью (гестагены третьего поколения), используются в качестве компонентов пероральных контрацептивов.

Побочные эффекты гестагенов — повышение артериального давления, отеки, бессонница, сонливость, раздражительность, депрессия, тошнота, головные боли,


нагрубание молочных желез, оволосение или облысение, аллергические реакции, болезненность в месте введения препарата.

Абсолютные противопоказания к приему гестагенов: сахарный диабет, гипертоническая болезнь, гормонзависимые опухоли.

Относительные противопоказания к приему гестагенов: курение, ожирение, возраст более 35 лет, церебральная ишемия и депрессивный синдром. Наличие двух и более относительных противопоказаний является абсолютным противо­показанием.

б) Антигестагенные препараты

Мифепристон (RU 486) является 19-норстероидом, который блокирует прогестероновые рецепторы и устраняет действие прогестерона.

Мифепристон вызывает прерывание беременности на ранних сроках. Действие мифепристона на ранних сроках беременности при его назначении в фазе разви­тия желтого тела связано с тем, что он проявляет лютеолитические свойства. Это приводит к нарушению развития и имплантации к маточной стенке оплодотво­ренной яйцеклетки.

Мифепристон имеет большой период полуэлиминации и удлиняет фоллику­лярную фазу последующего цикла, что затрудняет его длительное использование в качестве антагониста прогестерона.

Основным осложнением применения мифепристона могут стать сильное кро­вотечение, требующее врачебной помощи (в 5% случаев).

в) ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ (КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ) СРЕДСТВА

Гормональные контрацептивы - высокоэффективные средства для предупреж­дения беременности. К гормональным контрацептивам относятся пероральные (принимаемые внутрь), инъекционные и имплантационные (пролонгированные) контрацептивы, а также гормональные компоненты в составе механических и внутриматочных контрацептивов.

Пероральные гормональные контрацептивы могут содержать только гестаге-ны (гестагенные контрацептивы) или комбинацию гестагенов с эстрогенами (ком­бинированные контрацептивы).

Основной механизм действия любого гормонального контрацептива - подав­ление овуляции за счет угнетения экзогенными гестагенами выработки лютеи-низирующего гормона передней доли гипофиза (по механизму «короткой отри­цательной обратной связи») в лютеиновую фазу (с 14-го по 28-й день) менструального цикла. Кроме того, гестагены увеличивают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов по цервикальному каналу, а в случае состоявшегося оплодотворения препятствуют процессу имплантации.

Для повышения эффективности контрацепции в состав гормональных кон­трацептивов, помимо гестагенов, вводят эстрогены. В зависимости от дозы эст­рогена, входящего в состав комбинированного средства, контрацептивы класси­фицируют на:

1. Высокодозированные (0,035 мг и более эстрогена в 1 таблетке).

2. Низкодозированные (более 0,02 мг до 0,035 мг).

3. Микродозированные (0,02 мг и менее).

Комбинированные пероральные контрацептивы делятся на монофазные (одни и те же дозы эстрогенов и гестагенов весь цикл, наиболее высокая контрацептив­ная активность, но наименьшая «физиологичность»), двухфазные (два вариан­та соотношений доз, требуется соблюдение очередности приема по дням цикла) и трехфазные (самые «физиологичные», поскольку наиболее точно имитируют


изменение гормонального фона во время менструального цикла, но менее эф­фективные по сравнению с монофазными, таблетки трех цветов в упаковке рас­положены по дням приема).

а) Комбинированные эстроген-гестагенные пероралъные контрацептивы Однофазные:

Содержащие высокие дозы эстрогенов:

Нон-овлон (норэтистерона ацетат 1 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг), Овидон (левоноргестрел 0,25 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг), Силест (норгестимат 0,25 мг + этинилэстрадиол 0,035 мг); Содержащие низкие дозы эстрогенов: Марвелон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг), Минизистон (левоноргестрел 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг), Ригевидон (левоноргестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг); Микродозированные

Логест (гестоден 0,075 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг), Мерсилон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг); Двухфазные (увеличение дозы гестагенов в последние 10—12 дней цикла):

Антеовин (левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг) Трехфазные: (двухступенчатое увеличение дозы гестагенов):

Три-регол (левоноргестрел 0,05, 0,075 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 и 0,04 мг),

Тризистон (левоноргестрел 0,075 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 и 0,04 мг) Показания к контрацепции комбинированными пероральными контрацепти­вами - регулярная половая жизнь у женщин с регулярным менструальным цик­лом до беременности или рожавшим женщинам в репродуктивном возрасте.

Помимо предупреждения беременности, гормональные контрацептивы могут применяться при дисменорее, функциональных нарушениях менструального цик­ла, функциональном бесплодии, гипоплазии матки, при климактерических рас­стройствах у женщин, выраженном предменструальном синдроме.

Некоторые комбинированные эстроген-гестагенные препараты (особенно со­держащие гестагены III поколения) обладают антиандрогенным действием, оп­ределяющимся дозой эстрогенов (чем больше доза, тем выше эффект), дозой ге-стагена (чем меньше доза, тем выше эффект) и степенью сродства гестагена к рецепторам андрогенов (чем меньше сродство, тем выше эффект). Антиандро-генный эффект позволяет использовать эти средства для лечения акне (угрей) и себореи (перхоти).

Комбинированные препараты могут содержать 21 или 28 таблеток в упаковке. Препараты, содержащие 21 таблетку в упаковке, принимаются, начиная с 5-го дня после начала менструации, или в любое время при аменорее по 1 таблетке ежедневно в течение 21 дня, далее — 7-дневный перерыв.

Препараты, содержащие 28 таблеток в упаковке, принимаются с 5-го дня после начала менструации, или в любое время при аменорее по 1 таблетке еже­дневно в течение 28 дней.

Если женщина пропустила очередной прием таблетки не более, чем на 12 ч, то надо принять эту таблетку сразу же, а последующие таблетки принимать как обыч­но. Дополнительных мер контрацепции при этом не требуется. Если женщина пропустила прием таблетки более, чем на 12 ч, необходимы дополнительные меры контрацепции. «Опасны» для пропуска самые первые и еще более последние таб­летки в упаковке (с 14-й по 21-й). Если в упаковке осталось менее 7 таблеток для


21-дневной схемы или менее 14 таблеток для 28-дневной и женщина забыла при­нять одну из них, надо начать следующую упаковку без 7-дневного перерыва или после 21-й таблетки при 28-дневной схеме. В этом случае менструальноподобная реакция может не начаться, или она будет слабо выражена.

Побочные эффекты гормональной контрацепции определяются побочны­ми эффектами входящих в их состав эстрогенов и гестагенов и проявляются примерно у 30% женщин. Возможно повышение свертываемости крови, ко­торое может привести к образованию тромбов. Опасность тромбоэмболии вы­ше у женщин старше 40 лет, дополнительным фактором риска является ку­рение. 10—15% женщин бывают вынуждены прекратить дальнейший прием препаратов.

Абсолютные противопоказания к приему любых пероральных контрацепти­вов (помимо противопоказаний для эстрогенов и гестагенов, входящих в их со­став): беременность, пузырный занос, хорионкарцинома, гиперпролактинемия или опухоли гипофиза, олигоменорея, длительная иммобилизация (например, перелом бедра), предполагаемые оперативные вмешательства (отменить прием за 1 мес), серповидно-клеточная анемия. Способность к нормальному зачатию восстанавливается не ранее, чем через 6 мес после прекращения приема перо­ральных контрацептивов.

б) Гестагенные пероральные контрацептивы

Ацетомепрегенол, континуин, линестренол, микронор, норэтистерон, фемулен Гестагенные (прогестиновые, «мини-пили») пероральные контрацептивы со­держат «чистые» гестагены. Они применяются для контрацепции при регулярной половой жизни и невозможности по каким-либо причинам принимать комбини­рованные препараты, для контрацепции у женщин в позднем репродуктивном возрасте. Поскольку эти препараты не содержат эстрогенов, у них меньше побоч­ных эффектов, однако и эффективность ниже, чем у комбинированных перораль­ных контрацептивов.

Особенности приема прогестинов: не рекомендуется их применение женщи­нами с неустановившейся продолжительностью менструального цикла, при не­прерывном приеме прогестинов менструальноподобные реакции могут носить нерегулярный характер. При пропуске приема очередной таблетки временные рамки, обеспечивающие безопасность такого пропуска, более строгие, чем для эстроген-гестагенных средств: не 12, а 3 ч.

в) Средства посткоитальной гормональной контрацепции
Левоноргестрел, даназол, мифепристон

При посткоитальной гормональной контрацепции применяют гестагенные препараты по 1 таблетке в течение 48 ч после полового акта, спустя 12 ч еще 1 таблетку.

г) Пролонгированные формы гестагенных контрацептивов
Дегидроксипрогестерон ацетофенид, депо-провера, норплант
Пролонгированные формы гестагенов применяются для «стерилизации» жен­
щин на длительные сроки - от 1 мес до 5 лет. Этот метод удобен тем, что он ис­
ключает необходимость контроля за регулярным ежедневным приемом контра­
цептивов. Метод используется либо как добровольный (в многодетных семьях),
либо выполняется по условиям контракта женщинами-военнослужащими (во
многих армиях мира). Первое введение можно осуществлять через 2 мес после
родов, через 1 мес после аборта (самопроизвольного или искусственного) или в
первые 7 дней любого менструального цикла.





Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2014-01-04; Просмотров: 4196; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2024) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление




Генерация страницы за: 0.048 сек.