Аутоиммунная патология

Аутоиммунная патология развивается тогда, когда иммунная система реагирует на собственные, неизмененные антигены. Т.О. – это болезнь иммунной системы, поскольку агрессия развивается против неизмененных АГ. В норме реакция на неизмененные АГ организма со стороны иммунной системы отсутствует. Это связано с существованием иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность приобретается Т- клетками в тимусе, в процессе эмбриогенеза. В основе лежат процессы «+» селекции клона или клональной экспансии и «-» селекции клона или клональной делеции и клональной анергии.

АПОПТОЗ И ФОРМИРОВАНИЕ ВТОРИЧНОГО КЛОНАЛЬНОГО РЕПЕРТУАРА Т-ЛИМФОЦИТОВ

· Первичный (антигенраспознающий) репертуар - результат событий на стадии СД 4^- 8^- тимоцитов, реализуется на уровне генов и клеточной мембраны и проявляется экспрессией на поверхности клеток Т-клеточного рецептора (ТСR) с индивидуальной специфичностью.

· Переход незрелых кортикальных тимоцитов в стадию созревания СД 4⁺ 8⁺ сопровождается экспрессией на их поверхности Fas-рецептора (Fas-R), что в сочетании с низкой экспрессией Bcl 2 делает их высокочувствительными к индукторам апоптоза, в частности, к Fas L.

· Положительная селекция клонов осуществляется в глубоких слоях коры тимуса при взаимодействии тимоцитов с эпителиальными клетками (ЭК), несущими на поверхности молекулы МНС II класса и экспрессирующими Fas L. Контакт Fas L ЭК и Fas-R тимоцитов включает у последних механизм апоптоза, обрекая их на гибель. Процесс может быть остановлен сигналом из участков взаимодействия ТСR с молекулами МНС ЭК. Однако, сигнал поступит лишь в том случае, если ТСR будет комплементарен к этим молекулам, независимо от того, в сочетании с каким (аутологичным и гетерологичным пептидом) они способны его распознавать. Т.о. к дальнейшему развитию будут допущены лишь те клоны тимоцитов, которые обладают той или иной степенью сродства к продуктам аутологичных генов МНС.

· Отрицательная селекция осуществляется в мозговом слове и кортико-медуллярной зоне тимуса в процессе взаимодействия тимоцитов с дендритными клетками (ДК), несущими МНС I и II класса. Тимоциты по-прежнему экспрессируют Fas-R, но способны к (слабой) продукции Bcl 2. Поэтому их контакт с ДК, несущими Fas L недостаточен для развития апоптоза. Требуется костимулирующий сигнал. Этот сигнал поступает из участка связывания ТСR с аутологичным антигенным комплексом, состоящим из аутологичного пептида на "своей" молекуле МНС. Такая комплементарность инициирует активацию незрелых тимоцитов, что необходимо для реализации апоптоза ("активационный апоптоз"). В итоге выживают лишь те клоны лимфоцитов, которые распознают комплексы из чужеродных антигенов с аутологичными молекулами МНС. Завершается формирование вторичного клонального репертуара Т-лимфоцитов.

Иммунологическая толерантность формируется не ко всем АГ организма. Существуют т.н. забарьерные АГ, к которым нет толерантности. К забарьерным АГ относятся:

- хрусталик

- сперматозоиды

- коллоид щитовидной железы

- миелин нервных волокон

До тех пор, пока существует физиологический барьер и нет контакта между АГ и лимфоцитами, аутоиммунная патология не развивается.

Нельзя сказать, что в организме полностью отсутствуют аутореактивные клетки. Они сохраняются, чтобы устранять продукты тканевой деструкции – это аутоиммунные реакции. Выраженность их проявлений лимитируется супресорными механизмами (Тh3 ИЛ-10).

Если организму наносится вред аутоагрессией, то это аутоиммунные заболевания (АИЗ).

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АИЗ

Недостаточно сформированная

толерантность

(дефект FAS- зависимого апоптоза) Сформированная

Не сформированная толерантность толерантность

(забарьерные АГ)

Срыв иммунологической толерантности

Нарушение барьеров Механизмы срыва иммунологической толерантности

- Антигенная мимикрия

- Поликлональная митогенная активация

- Аномальная экспрессия МНСII на неиммуннокомпетентных клетках

Аутоагрессия - Точковые мутации в кодоне клеток

- Дефицит Т- супрессорных влияний

В основе аутоиммунных процессов могут лежат клеточные или гу­моральные иммунные механизмы, что определяется (как и в случае им­мунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов Th1 или Th2. Thl-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются осо­бенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, какой тип эффекторных клеток при них активируется — С08⁺-киллеры или С04⁺-клетки — продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором — основой патологического процесса является реакция типа ГЗТ (при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения, например при инсулинзависимом диабете. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей (например, при ревматоидном арт­рите).

Реже встречаются Тп2-зависимые аутоиммунные процессы. Веду­щая патогенетическая роль аутоантител показана при системной крас­ной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ряде других цитопений, тяжелой миас­тении и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно lgG-класса, которые облада­ют способностью вовлекать в процесс другие факторы — гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных пораже­ниях клеток крови). Реже проявляется стимулирующий эффект аутоанти­тел; при токсическом зобе (Базедова болезнь) и возможно присоеди­нение элементов тироидита.

Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммуноком-плексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы — нативная ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые вза­имодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы in situ (фиксированные в тканях). Взаимодействие с иммунными комплек­сами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NK-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности.

Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные (аутологичные) антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обуслов­ленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против аутологичных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифи-ческие и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преоб­ладающих механизмов — клеточно-опосредованные и гуморальные.

Дата добавления: 2013-12-13