Патогенез злокачественных опухолей

Схема 33. Механизмы активации протоонкогенов

И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ

Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поража­ешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одно­му и тому же результату — развитию опухолей, основными свой­ствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было

дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию кле­точных онкогенов и антионкогенов. Современ­ное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 33). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.

1976 г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. У млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный ви­русным онкогенам. В активном состоянии такие участки получи-ли название клеточных онкогенов, в неактивном — протоон-когенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зре-лых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонко-генов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в процессе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации Дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые на­зываются онкобелками, или онкопротеинами. Сле­дует отметить, что все известные в настоящее время онкобелки принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онко­белки могут быть подразделены на следующие группы: -онкобелки — гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.); -онкобелки — голомоги рецепторов к факторам роста (с-еrbВ, c-erbA и др.);

- онкобелки, связанные с работой рецепторов, — аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);

- онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, прото-онкогсны должны превратиться в клеточные онкогены. Извест­ны четыре основных механизма активации протоонкогенов: - инсерционная активация — активация под действием встроен­ных в геном генов (вирусных);

- активация при транслокации участка хромосомы с встроен­ным в него протоонкогеном;

- активация путем амплификации (умножении копий) протоон-когена;

- активация при точечных мутациях протоонкогенов (см. схе­му 33).

Инсерционная активация происходит при участии РНК- и ре­же ДНК-содержащих вирусов, которые могут встраиваться в ге­ном клетки и своими генами модулировать активность близлежа­щих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоон-когены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкоге­на, или энхансера, выполняющего роль активатора онкогенов.

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.

При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслока­ция участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий c-mic, транслоцируется на участок хромосом 14 14q32, в зону действия гена тяжелых цепей иммуноглобулинов. В 10 % случаев происходит другой вариант реципрокной трансло­кации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc в хромосо-

му 2, вблизи генов легких цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отно­шению к клеточному онкогену с-тус.

Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом — наличием филадель финской хромосомы, которая образуется в результате реципрок-ной транслокации между хромосомами 9 и 22. Участок хромосо­мы 9, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, бел­ковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличе­нии числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться доба­вочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-тус и c-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38 % случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплифика­ция c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпи-дермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкобелка c-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухоле­выми клетками (ФНО-а), что стимулирует рост опухоли по ауто-кринному механизму.

Антионкогены, или гены — супрессоры рака. В геноме кле­ток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят проли­ферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наибо­лее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblas­toma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой дет­ской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-до-минантным типом наследования. В случаях наследственного де­фекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может раз­виться только при одновременном повреждении второго сохран­ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.

Молекулой 1995 года назван ген-супрессор р53. Существуют две формы антионкогена р53: "дикая" (неизмененная) и мутиро­ванная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаружи­вается накопление мутированной или "'дикой" формы р53 в избы-точном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.

Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (см. лекцию 8 "Некроз" общего курса). Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-myc приводит к смерти опухолевых клеток, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.

Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следую­щих этапов:

И Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.

2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге­
нов.

3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции
регуляторных генов.

4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением
способности к автономному росту.

Дата добавления: 2013-12-13