Этапы биосинтеза эйкозаноидов

Биологическое действие лейкотринов

Физические свойства лейкотриенов

Большинство лейкотриенов - нестабильные соединения, и, как правило, их можно охарактеризовать только в виде производных. Так, для метилового эфира LTA₄ температура плавления 28-32 °С, [ ]_D²⁰ -27° (гексан).

Все лейкотриены имеют характерный УФ спектр с тремя максимумами поглощения, например для спектра LTB₄ в метаноле λ _макс 260 нм), 270,5 нм и 281 нм, для LTC₄ λ _макс 270 нм, 280 и 290 нм 

Серосодержащиe (пептидные) лейкотриены (LTC₄ и др.) образуются в различные нормальных и трансформированных клетках млекопитающих (лейкоцитах, моноцитах, макрофагах, в базофилах крыс, больных лейкемией и др.).

Более широко распространены лейкотриены типов А и В. Они найдены не только у животных, но и в некоторых растениях, например картофеле. лейкотриены не накапливаются в тканях, а синтезируются в ответ на определенные стимулы.

Лейкотриены участвуют в воспалит. реакциях и являются медиаторами анафилаксии (аллергической реакции немедленного типа, развивающейся в ответ на присутствие аллергена).

Для пептидных лейкотриенов более характерно миотропное действие (сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, паренхимы легких, кровеносных сосудов).

LTB₄ проявляет выраженное лейкотропное действие - вызывает агрегацию, хемотаксис (направленное движение) и хемокинезис (повышение подвижности) лейкоцитов - и является активным ионофором для Са²⁺.

Установлено, что в ряде случаев физиол. действие лейкотриенов опосредовано их взаимодействием со специфический рецепторами. Липоксины стимулируют хемотаксис лейкоцитов и агрегацию тромбоцитов.

Биосинтез лейкотриенов осуществляется через промежуточные реакционноспособные гидропероксиды (соответственно через 5- или 15-гидропероксиэйкозаполиеновые и 5,15-дигидропероксиэйкозаполиеновые кислоты), которые образуются в результате окисления эйкозаполиеновых кислот при участии 5- или (и) 15-лилооксигеназ.

Для количественного определения лейкотриенов обычно используют высокоэффективную жидкостную хроматографию и радиоиммунный анализ (используются меченные радиоактивными атомами антигены).

Вследствие важной роли лейкотриенов в патогенезе таких заболеваний, как бронхиальная астма, проводится интенсивный поиск лек. ср-в, блокирующих биосинтез лейкотриенов или их рецепторов.

Циклооксигеназный путь - синтез простагландинов и тромбоксанов

Активация фосфолипаз. Синтез проетагландинов начинается только после отделения полиеновых кислот от фосфолипида мембраны под действием ферментов (рис. 8-47). Активация фосфолипаз, ассоциированных с мембранами, происходит под действием многих факторов: гормонов, гистамина, цитокинов, механического воздействия.

Рис. 8-45. Семейства простагландинов.

Рис. 8-46. Структура тромбоксанов. ТХ А₂ синтезируется из арахидоновои кислоты; ТХ А₃ синтезируется из эйкозапентаеновой кислоты.

Рис. Отделение арахидоновои кислоты от глицерофосфолипидов. МАГ- моноацилглицерол; ИФ3- инозитолтри-фосфат.

Связывание стимулирующего агента с рецептором может активировать или фосфолипазу А₂ или фосфолипазу С. Это зависит от типа клетки и типа рецепторов.

После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды.

В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты:

1. циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов и тромбоксанов,

2.липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкозаноидов (рис).

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н₂ синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н₂ синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксид - производное, называемое PG G₂. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н₂. До образования PG Н₂ путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н₂специфичны для каждого типа клеток.

Например, PG Н₂ в клетках ГМК может быть восстановлен под действием PG E синтазы с образованием PG Е₂ или под действием PG D синтазы с образованием PG D₂.

Синтез тромбоксанов. В тромбоцитах содержится фермент тромбоксансинтаза, превращающий тот же исходный PG Н₂ в ТХ А_2, обладающий сильным сосудосуживающим действием. В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG Н₂ синтезируется PG I₂ (простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие.

3. Лейкотриены также образуются из эйкозановых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше (рис. 8-49). Лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ имеют заместители в виде трипептида глутатиона, дипептида глицилцистеина или цистеина, соответственно.

Дата добавления: 2014-01-04