Механизмы онкогенной активности вирусов

Генетика канцерогенеза.

В семейство ретровирусов входят вирусы саркомы Рауса, миелоцитоматоза, саркомы мышей Харви и Молони, лейкоза птиц, ретикулоэндотелиоза птиц, лейкоза мышей, Т-клеточного лейкоза человека, иммунодефицита человека.

Каждая эукариотическая клетка содержит набор генов, кодирующих синтез веществ, обеспечивающих ее жизнедеятельность, а также ее запрограммированную гибель – апоптоз. Под воздействием различных факторов генетическая программа может изменяться, и клетка преждевременно погибает, либо начинает бесконтрольно делиться, давая начало неопластическому росту. Для таких клеток характерна высокая частота мутаций, вызывающих изменение структуры или локализации одного или нескольких генов.

Мутации первого типа приводят к гиперактивности «стимулирующих» генов. Эти гены доминантны и для их фенотипического проявления достаточно мутации в одной из двух клеточных копий таких генов. Измененная копия называется «онкоген», а его нормальная аллель «протоонкоген». Мутации протоонкогена в онкоген может дать начало опухолевому росту.

Мутации второго типа приводят к инактивации «ингибирующих» генов. Эти гены рецессивны, поэтому обе клеточные копии гена должны быть инактивированы, чтобы освободить клетку от ингибирующего контроля. Ингибирующие гены обозначают как гены-супрессоры опухолевого роста.

Классификация протоонкогенов, подвергающихся влиянию онковирусов:

1. Протоонкогены, кодирующие протеинкиназы – представлены протоонкогенами, гомологичными по первичной структуре онкогенам, белковые продукты которых обладают протеинкиназной активностью и локализующиеся на мембранах трансформированных клеток.;

2. Ядерные протоонкогены – представлены генами, кодирующие белки, локализованные в ядре;

3. Протоонкогены, кодирующие факторы роста – представлены генами, продукты которых служат факторами роста;

4. Вставочные (инсерционные) протоонкогены – представлены генами, в месте локализации которых происходит встраивание онкогенных ретровирусов;

5. Протоонкогены транслокации – участки (локусы) клеточного генома, способные вовлекаться в процесс транслокации (перемещения) генов.

Вирусы могут оказывать прямое трансформирующее действие, либо непрямое промоторное действие.

Молекулярно-генетические исследования вируса саркомы Рауса позволили выявить конкретный ген, ответственный за трансформацию клеток (1970 г., Г. Мартин).

В настоящее время выявлено более 20 таких генов. Они получили название онкогенов. [ Онкоген – это ген вирусного генома, ответственный за трансформацию клеток. ]

Вирусы, содержащие онкоген в своем геноме обозначают как onc⁺-вирусы. Однако вирусы часто утрачивают онкоген и соответственно трансформирующую активност ь; в этом случае их обозначают onc^--вирусы.

В зависимости от особенностей структуры вирусного генома выделяют:

· Независимые онкогены – транслируется в виде отдельного белка;

· Слитные онкогены – транскрибируются в виде РНК, кодирующей опухолевый белок.

В геноме клеток всех организмов существует набор генов, аналогичных вирусным онкогенам по последовательности нуклеотидов – протоонкогены. [ Протоонкоген – это набор генов клеточного генома, аналогичных вирусным онкогенам по последовательности нуклеотидов. ]

Доказано, что на определенных этапах эмбриогенеза протоонкогены работают как нормальные гены, обеспечивая процессы дифференцировки зародыша. Затем они находятся в репрессированном состоянии.

Согласно молекулярной теории происхождении опухолей, рак – болезнь регуляции генов и вирус играет в ней роль пускового механизма.

Возможно, онковирусы – нормальные компоненты организма, принимающие участие в процессах клеточного цикла, дифференциации и пролиферации. Большую роль в развитии рака может играть действие химических и физических канцерогенов, а также старение организма. Например, у кур, зараженных вирусом птичьей оспы, при смазывании кожи метилхолантреном развивается рак кожи. Нанесение дегтя на кожу кролика, зараженного вирусом папилломы Шоупа, сокращает латентный период и увеличивает частоту образования опухолей.

Классификация онкогенных вирусов.

Онкогенные вирусы подразделяют на ДНК- и РНК-содержащие.

ДНК-содержащие вирусы относятся к 6 семействам:

1. Papillomaviridae – более 100 вирусов папилломы человека и множество папилломовирусов животных.

2. Polyomaviridae (от лат. рoly – много, oma – опухоль) – обезьяний вирус SV-40 (вызывает острые вакуолизирующие нефриты у зеленых мартышек), вирус полиомы мышей, вирусы человека ВК и JC.

Раньше семейства Papillomaviridae и Polyomaviridae входили в одно семейство Papovaviridae.

3. Adenoviridae – 37 вирусов человека, множество аденовирусов животных (например, 24 вируса обезьян и 9 вирусов крупного рогатого скота) – обладают онкогенным действием только у животных.

4. Herpesviridae – ВПГ-1 и 2, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр и онкогенные вирусы приматов, лошадей, кур, кроликов, лягушек.

5. Hepadnaviridae – вирус гепатита В человека, гепатита североамериканского сурка, гепатита земляных белок и гепатита уток.

6. Poxviridae – вирус фибромы Шоупа у кроликов, вирус миксомы кролика, вирус Яба и танапоксвирус, вызывающие гистиоцитомы у приматов, вирус контагиозного моллюска.

РНК-содержащие опухолеродные вирусы разделяются на 4 класса.

1. Вирусы типа А – к типу А относят дефектные вирусные частицы или незрелые формы других онковирусов.

2. Вирусы типа В – вирус рака молочных желез мышей, лейкоза морских свинок.

3. Вирусы типа С – возбудители лейкозов и сарком у животных, например, вирус саркомы Рауса вызывают саркомы у птиц, млекопитающих.

4. Вирусы типа D – вирус, выделенный при раке молочных желез обезьян-резус, Т-лимфотропные вирусы человека 1 и 2 типов.

Опухолеродные вирусы, как правило, видоспецифичны, т.е. поражают животных только определенного вида. Но из каждого правила есть исключения. Например, вирусом куриной саркомы можно заразить крыс, кроликов, хомячков, обезьян, ящериц и даже змей.

Дата добавления: 2014-01-04