Зворотня і незворотня дія, вибіркова дія

ПРЯМА І РЕФЛЕКТОРНА ДІЯ. ЛОКАЛІЗАЦІЯ І МЕХАНІЗМ ДІЇ. “МІШЕНІ” ДЛЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН.

МІСЦЕВА І РЕЗОРБТИВНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН.

Дію речовини, яка виникає на місці її прикладання, називають місцевою. Наприклад, обволаківающіе засоби покривають слизову оболонку, тим самим запобігаючи подразненню закінчень аферентних нервів. При поверхневій анестезії нанесення анестетика на слизову оболонку веде до блокади закінчень чутливих нервів лише в місці нанесення препарату. Але цілком місцева дія спостерігається крайнє рідко, так як речовини можуть або частково всмоктуватися, або справляти рефлекторний вплив.

Дію речовини, яка розвивається після її всмоктування, попадання в загальний кровоток, а потім і в тканини, називають резорбтивною. (від. лат. resorbeo – поглинаю). Резорбтивна дія залежить від шляхів введення фармакологічних препаратів і їх здатності проходоти через біологічні бар”єри.

При місцевій і резорбтивній дії препарати справляють або прямий, або рефлекторний вплив. Прямий вплив реалізується на місці безпосереднього контакта речовини з тканиною. При рефлекторній дії речовини впливають на екстеро- або інтерорецептори і ефект проявляється в зміні стану або відповідних нервових центрів, або виконавчих органів. Так, використання гірчичників при патології органів дихання рефлекторно покращує їх трофіку (ефірне гірчичне масло стимулює екстерорецептори шкіри). Препарат лобелін, який вводять внутрішньовенно, збуджує хеморецептори каротидного клубочка і, рефлекторно стимулюючи центр дихання, збільшує об”єм і частоту дихання.

Головна задача фармакодинаміки – вияснити, де і яким чином діють лікарські препарати, викликаючи ті чи інші ефекти. Завдяки вдосконаленню методичних прийомів, ці питання вирішуються не лише на системному і органному, але і на клітинному, субклітинному, молекулярному і субмолекулярному рівнях. Так, наприклад, для нейротропних речовин вивчають ті структури нервової системи, синаптичні утворення яких володіють найбільш високою чутливістю до даних сполук. Для метаболічних отрут визначають локалізацію ферментів в різних тканинах, клітинах і субклітинних утвореннях, активність яких змінюється особливо істотно. У всіх випадках мова йде про ті біологічні субстрати-мішені, з якими взаємодіє лікарський препарат або досліджувана речовина.

Як “мішені” для цих речовин служать: рецептори, іонні канали. Ферменти, транспортні системи і гени.

Рецепторами називають активні групи макромолекул субстратів, з якими взаємодіє речовина. Рецептори, які забезпечують прояв дії речовин, називають специфічними.

Виділяють слідуючі 4 типа рецепторів (рис.):

1. Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією іонних каналів. До цього типу рецепторів, безпосередньо зв”язаних з іонними каналами, відносяться нікотинові ацетилхолінові холінорецептори, ГАМК_А-рецептори, глутаматні рецептори.

2. Рецептори, зв”язані з ефектором через систему “G-білки – вторинні передатчики (месенджери)” або “G-білки – іонні канали”. Такі рецептори є для багатьох гормонів і ряду медіаторів (мускаринові ацетилхолінові рецептори, адренорецептори).

3. Рецептори, які здійснюють прямий контроль функції ефекторного фермента. Вони безпосередньо пов”язані з тирозинкіназою і регулюють фосфорилювання білків. За таким принципом побудовані рецептори інсуліну, ряду факторів росту.

4. Рецептори, які контролюють транскрипцію ДНК. На відміну від мембранних рецепторів 1-3 типів, це внутрішньоклітинні рецептори (розчинні цитозольні або ядерні білки). З такими рецепторами взаємодіють стероїдні і тиреоїдні гормони.

Досить плідним виявилось вивчення підтипів рецепторів (табл.) і пов”язаних з ними ефектів.

Таблиця 2.1

Приклади рецепторів і їх підтипів

Рецептори	Підтипи
Аденозинові рецептори	А1, А2 (А2А, А2В), А3
α1-Адренорецептори	α1 (α1А, α1В, α1D)
α2-Адренорецептори	α2 (α2А, α2В, α2С)
β-адренорецептори	β1, β2, β3, β4
Ангіотензинові рецептори	AT1, AT2
Брадікінінові рецептори	B1, B2
ГАМК-рецептори	GABAA, GABAB, GABAC
Гістамінові рецептори	H1, H2, H3
Дофамінові рецептори	D1, D2, D3, D4, D5
Лейкотрієнові рецептори	LTB4, LTC4, LTD4
М-холінорецептори (мускаринові ацетилхолінові рецептори)	M1, M2, M3, M4, M5
Н-холінорецептори (нікотинові ацетилхолінові рецептори)	М”язевого типу, нейронального Типу
Опіоїдні рецептори	ОР1(μ), ОР2(δ), ОР3(κ)
Простаноїдні рецептори	DP (DP1, DP2), ЕР (EP1, EP2, EP3, EP4), FP, IP (IP1, IP2, IP3), TP
Пуринові рецептори Р	P2X, P2Y, P2Z, P2T, P2U (по Харкевичу)
Рецептори збуджуючих амінокислот (іонотропні)	NMDA, AMPA, каінатні
Рецептори нейропептида Y	Y1, Y2
Рецептори передсерцевого натрій- уретичного пептиду	ANPA, ANPB
Серотонінові рецептори	5-HT1(5-HT1A, 5-HT1В, 5-HT1D, 5-ht1e, 5-ht1f), 5-HT2 (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-ht5 (5-ht5a, 5-ht5b), 5-ht6, 5-HT7
Холецистокінінові рецептори	CCK1, CCK2 (раніше А і В)

До числа перших досліджень такого роду відносяться роботи по синтезу багатьох β-адреноблокаторів, які широко застосовують при різних захворюваннях серцево-судинної системи. Потім з”явились блокатори Н₂-гістамінових рецепторів – ефективні засоби для лікування виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофагітів. В послідуючому було синтезовано багато інших препаратів, які діють на різні підтипи α-адренорецепторів, дофамінових рецепторів, опіоїдних рецепторів і ін. Ці дослідження зіграли велику роль в створенні нових груп вибірково діючих лікарських речовин, які знайшли широке використання в медичній практиці.

Розглядаючи дію речовин на постсинаптичні рецептори, слід відмітити можливість алостеричного зв”язування речовин. Allos (з грецької) означає інший, другий; stereos означає просторовий. Алостерична взаємодія з рецептором – це взаємодія, яка не викликає “сигналу”. Алостерично можуть взаємодіяти з рецепторами речовини як ендогенного походження (наприклад, гліцин), так і екзогенного походження (анксиолітики бензодіазепінового ряду). При алостеричній взаємодії відбувається модуляція основного медіаторного ефекту, який може як посилюватися, так і послаблюватися. (приклад з рецепторами на парієтальній клітині). Створення речовин такого типу відкриває нові можливості регуляції функцій центральної нервової системи. Особливістю нейромодуляторів алостеричної дії є те, що вони не справляють прямої дії на основну медіаторну передачу, а лише видозмінюють її в бажаному напрямку.

Важливу роль для розуміння механізмів регуляції синаптичної передачі мало відкриття пресинаптичних рецепторів (табл.2.2). Було встановлено два вида регуляції виділення медіатора. Перший вид – це гомотропна авторегуляція виділення медіатора, при якій медіатор, що виділяється впливає на пресинаптичні рецептори того самого нервового волокна.

Таблиця 2.2

Ефект	Пресинаптичні рецептори
Пригнічення виділення медіатора	М2-холінорецептори α2-адренорецептори Серотонінові 5-НТ1-рецептори Пуринові Р1-рецептори Простагландинові рецептори Гістамінові Н2-рецептори Опіоідні δ-рецептори Дофамінові D2-рецептори
Стимуляція виділення медіатора	β2-адренорецептори АТ1-рецептори ангіотензина II

Гетеротропна регуляція виділення медіатора – це пресинаптична регуляція за рахунок іншого медіатора. Ці відкриття послужили основою для ціленаправленого пошуку ряду препаратів. Так, наприклад, був створений празозин.

Спорідненість речовини до рецептора, яке приводить до утворення з ним комплексу “речовина-рецептор”, позначається терміном афінітет. Здатність речовини при взаємодії з рецептором стимулювати його і викликати той чи інший ефект називається внутрішньою активністю.

Речовини, які при взаємодії із специфічними рецепторами викликають в них зміни, що приводять до біологічного ефекту, називають агоністами (від грецького agonistes – суперник, agon – боротьба). Саме агоністи мають внутрішню активність. Стимулююча дія агоніста на рецептори може приводити до активації або пригнічення функції клітини. Якщо агоніст, взаємодіючи з рецепторами викликає максимальний ефект, його називають повним агоністом. На відміну від повних агоністів часткові агоністи при взаємодії з тими ж рецепторами не викликають максимального ефекту. Речовини, які зв”язуються з рецепторами, але не викликають їх стимуляції, називають антагоністами (від грецького antagonisma – боротьба, суперництво; anti – проти, agon – боротьба). Внутрішня активність у них відсутня (дорівнює нулю). Їх фармакологічні ефекти обумовлені антагонізмом з ендогенними лігандами (медіаторами, гормонами), а також з екзогенними речовинами-агоністами. Якщо антагоністи займають ті ж рецептори, з якими взаємодіють агоністи, то мова йде про конкурентні антагоністи. Якщо антагоністи впливають на інші ділянки макромолекули, які не відносяться до специфічного рецептора, але взаємопов”язані з ним, то такі антагоністи називаються неконкурентними. При дії речовини як агоніста на один підтип рецепторів і як антагоніста – на інший, її називають агоністом-антагоністом. Наприклад, анальгетик пентазоцин є антагоністом μ- і антагоністом δ- і κ-опіоідних рецепторів.

Виділяють і так звані “ неспецифічні рецептори”, не пов”язані функціонально із специфічними. До них можна віднести білки плазми крові, мукополісахариди сполучної тканини і інші, з якими речовини зв”язуються, але не викликають ніяких ефектів. Такі рецептори іноді називають “ мовчазними” або позначають як “місця втрати” речовин. Але рецепторами доцільно називати лише специфічні рецептори. Неспецифічні “рецептори” позначати як “ місця неспецифічного зв”язування ”.

Взаємодія “речовина-рецептор” здійснюється за рахунок міжмолекулярних зв”язків. Один з найбільш міцних видів зв”язку – ковалентний зв”язок. Він відомий для невеликої кількості препаратів (α-адреноблокатор феноксибензамін, деякі протибластомні речовини). Менш стійким є поширений іонний зв”язок, який здійснюється за рахунок електростатичної взаємодії речовин з рецепторами. Останній типовий для гангліоблокаторів, курареподібних речовин, ацетилхоліну. Важливу роль відіграють ван-дер-ваальсові сили, які складають основу гідрофобних взаємодій, а також водневі зв”язки.

В залежності від сили зв”язку “речовина-рецептор” розрізняють зворотню дію, характерну для більшості речовин, і незворотню дію, яка виникає, як правило, в випадку ковалентного зв”язку.

Я кщо речовина взаємодіє лише з функціонально однозначними рецепторами певної локалізації і не впливає на інші рецептори, то дію такої речовини називають вибірковою. Так, деякі курареподібні речовини досить вибірково блокують холінорецептори кінцевих пластинок, викликаючи розслаблення скелетних м”язів. В міопаралітичних дозах на інші рецептори вони впливають мало.

Основою вибірковості дії є спорідненість (афінітет) речовини до рецептора. Це обумовлено наявністю певних функціональних груп, а також загальної структурної організації речовини, найбільш адекватної для взаємодії з даним рецептором, тобто їх комплементарністю. Нерідко термін “вибіркова дія” цілком обгрунтовано заміняють на “ переважну дію ”, так як абсолютної вибірковості дії речовин практично не існує.

Оцінюючи взаємодію речовин з мембранними рецепторами, які передають сигнал від зовнішньої поверхні мембрани до внутрішньої, необхідно враховувати і ті проміжні ланки, які зв”язують рецептор з ефектором. Найважливішими компонентами цієї системи є: G-білки, група ферментів(аденілатциклаза, гуанілатциклаза, фосфоліпаза С) і вторинні месенджера (цАМФ, цГМФ, ІФ₃, ДАГ, Са^{2+) .} Підвищення утворення вторинних месенджерів приводить до активації протеїнкіназ, які забезпечують внутрішньоклітинне фосфорилювання важливих регуляторних білків і розвиток різноманітних ефектів.

Більшість з ланцюгів цього складного каскаду може бути точкою прикладання дії фармакологічних препаратів. Проте, поки що такі параметри досить обмежені. Так, відносно G-білків відомі лише токсини, які з ними зв”язуються. З G_s-білком взаємодіє токсин холерного вібріона, а з G_і-білком – токсин палички коклюша.

Є окремі речовини, які справляють прямий вплив на ферменти, які беруть участь в регуляції біосинтезу вторинних пере датчиків. Так, наприклад, дитерпен рослинного походження форсколін, який використовується в експериментальних дослідженнях, стимулює аденілатциклазу (пряма дія). Фосфодиестеразу гальмують метилксантини. В обох випадках концентрація цАМФ всередині клітини підвищується.

Однією з важливих “мішеней “ для дії речовин є іонні канали. Прогрес в цій області в значній мірі пов”язаний з розробкою методів реєстрації функції окремих іонних каналів. Це стимулювало не лише фундаментальні дослідження, присвячені вивченню кінетики іонних процесів, але також сприяло створенню нових лікарських засобів, які регулюють іонні токи. (табл.2.3).

Таблиця 2.3

Засоби, які впливають на іонні канали

ЛІГАНДИ Na^+-КАНАЛІВ	ЛІГАНДИ Сa^2^+-КАНАЛІВ	ЛІГАНДИ К^+-КАНАЛІВ
Блокатори Na^+-каналів Місцеві анестетики (новокаїн, лідокаїн) Протиаритмічні засоби (хінідин, новокаінамід, етмозин) Протиепілептичні засоби (дифенін, карбамазепін)	Блокатори Сa^2^+-каналів Антиангінальні, проти- аритмічні і антигіпертензивні засоби (верапаміл, фенігідин, ділтиазем)	Блокатори К^+-каналів Засіб, який полегшує нервово- м»язеву передачу (пімадин) Протидіабетичні засоби (бутамід, глібенкламід)
Активатори Na^+-каналів Вератридин (алкалоїд; гіпотензивна дія)	Активатори Сa^2^+-каналів Вау К 8644 (дигідропіридин; кардіотонічна і судиннозву- жуюча дія)	Активатори К^+-каналів Антигіпертензивні засоби (міноксиділ, діазоксид)

Вже в кінці 50-х років було встановлено, що місцеві анестетики блокують потенціалзалежні Na⁺-канали. До числа блокаторів Na⁺-каналів відноситься і багато протиаритмічних засобів. Крім того, було показано, що ряд протиепілептичних засобів (дифенін, карбамазепін) також блокують потенціалзалежні Na⁺-канали і з цим, ймовірно, пов»язана їх протисудомна активність (протисудорожна).

В останні 30 років велика увага була приділена блокаторам Са²⁺ - каналам, які порушують вхлдження іонів Са²⁺ всередину клітини через потенціалзалежні Са²⁺ - канали. Підвищений інтерес до цієї групи речовин в значній мірі пов”язаний з тим, що іони Са²⁺ беруть участь в багатьох фізіологічних процесах: скороченні м”язів, секреторній активності клітин, в нервово-м”язевій передачів функції тромбоцитів і багатьох інших.

Багато препаратів цієї групи виявились досить ефективними при лікуванні таких пощирених захворювань як стенокардія, серцеві аритмії і артеріальна гіпертензія. Широке признання отримали такі препарати як верапаміл, ділтиазем, фенігідин і багато інших.

Привертають увагу і активатори Са²⁺ - каналів, наприклад, похідні дигідропіридина. Схожі речовини можуть знайти застосування в якості кардіотоніків, вазоконстрикторних засобів, речовин, які стимулюють виділення гормонів і медіаторів, а також стимуляторів центральної нервової системи. Поки таких препаратів для медичного використання немає. Але перспективи їх створення досить реальні.

Особливо перспективним є пошук блокаторів і активаторів Са²⁺ - каналів з переважною дією на серце, судини різних ділянок (мозку, серця і таке інше), центральної нервової системи. Для цього є певні передумови, так як Са²⁺ - канали гетерогенні.

В останні роки привертають увагу речовини, які регулюють функції К⁺-каналів. Показано, що калієві канали досить різноманітні по своїй функціональній характеристиці. З однієї сторони це суттєво затрудняє фармакологічні дослідження, а з другої створює реальні передумови для пошуку вибірково діючих речовин. Відомі як активатори, так і блокатори калієвих каналів.

Активатори калієвих каналів сприяють їх відкриванню і виходу іонів К⁺ з клітини. Якщо це відбувається в гладеньких м”язах, то розвивається гіперполяризація мембрани і тонус м”язів знижується. Завдяки такому механізму діють міноксидил і діазоксид, які використовуються як гіпотензивні засоби.

Блокатори потенціалзалежних калієвих каналів уявляють інтерес як протиаритмічні засоби. Блокуючу дію на калієві канали, очевидно, мають аміодарон, орнід, соталол.

Блокатори АТФ-залежних калієвих каналів в підшлунковій залозі підвищують секрецію інсуліну. По такому принципу діють протидіабетичні засоби групи сульфонілсечовини (хлорпропамід, бутамід та ін.).

Стимулюючий ефект амінопіридинів на центральну нервову систему і нервово-м”язеву передачу також пов”язують з їх блокуючим впливом на калієві канали.

Таким чином, вплив на іонні канали лежить в основі дії різних лікарських засобів.

Важливою “мішенню” для дії речовин є ферменти. Ми вже говорили про можливість впливу на ферменти, які регулюють утворення вторинних месенджерів (наприклад, цАМФ). Встановлено, що механізм дії нестероїдних протизапальних засобів обумовлений гальмуванням (інгібуванням) циклооксигенази і зниженням біосинтезу простагландинів. Як гіпотензивні засоби використовуються інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента (каптоприл і ін.). Добре відомі антихолінестеразні засоби, які блокують ацетилхолінестеразу і стабілізуючі ацетилхолін.

Антибластомний засіб метотрексат (антагоніст фолієвої кислоти) блокує дигідрофолатредуктазу, запобігая утворенню тетрагідрофолата, необхідного для синтезу пуринового нуклеотида – тімідилата. Протигерпетичний препарат ацикловір, перетворюючись в ацикловір-трифосфат, інгібує вірусну ДНК-полімеразу.

Ще одна можлива “мішень” для дії лікарських засобів – це транспортні системи для полярних молекул, іонів, невеликих гідрофільних молекул. До них відносяться так звані транспортні білки, які переносять речовини через клітинну мембрану. Вони мають “розпізнаючі ділянки” для ендогенних речовин, які можуть взаємодіяти з лікарськими засобами. Так, наприклад, трициклічні антидепресанти блокують нейрональний захват норадреналіна. Резерпін блокує депонування норадреналіну в везикулах. Одне з останніх досягнень – створення інгібіторів протонного насосу в слизовій оболонці шлунка (омепразол та ін.), які показали високу ефективність при лікуванні виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, а також при гіперацидних гастритах.

В наш час важливою “ мішенню ” для дії речовин вважаються гени. Мова йде про потенційну можливість фармакотерапії патологічних станів, які регулюються генами. В даному випадку пропонується за допомогою вибірково діючих лікарських засобів справляти прямий вплив на функцію певних генів, нормалізуючи цю функцію. Враховуючи поліморфізм генів, така задача надзвичайно складна. Між тим, дослідження в області генної фармакології отримують все більш широкий розвиток.

Дата добавления: 2014-01-05