Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Молекулярные механизмы инактивации Х-хромосомы

Генетические последствия инактивации хромосомы А

1. Компенсация дозы Х-сцепленного гена. В результате инактивации одной их хромосом X у женщин общее количество конечных продуктов Х-сцепленных генов одинаково у обоих полов. Однако, процесс инактивации не всегда является полным и имеет ряд ограничений, что находит и экспериментальное подтверждение. Так, здоровые женщины с двумя хромосомами X (46,ХХ) и женщины с кариотипом 45,Х фенотипически отличаются. Различия наблюдаются и у мужчин с нормальным кариотипом (46,XY) и больными с синдромом Клайнфельтера (47,XXY). Отмечено, что чем больше в кариотипе дополнительных хромосом X, тем больше анормальных признаков в фенотипе носителя.

2. Разная экспрессия у гетерозиготных женщин. Гетерозиготные по Х-сцепленным генам женщины отличаются по фенотипическому проявлению, так как инактивация Х-хромосомы носит случайный характер и, как следствие, соотношение клеток с активным и неактивным аллелями гена варьирует от 0% до 100%. Если мутантный аллель активен в большинстве клеток организма, то гетерозиготные женщины проявляют серьезные фенотипические нарушения („неблагоприятная лайонизация"), например, в случае следующих болезней: дефицита фермента 6-фосфатдегидрогеназы, дальтонизма, гемофилии, мышечной дистрофии Дюшенна.

3. Мозаицизм. Нормальный женский организм представляет собой своеобразную "мозаику" по Х-сцепленным генам, имея две популяции соматических клеток, отличающихся по родительскому происхождению активной Х-хромосомы: одна с активной материнской Х-хромосомой и другая - с отцовской. Данное явление мозаицизма было обнаружено у женщин, гетерозиготных по:

- редкой форме Х-сцепленного альбинизма, когда у этих женщин были выявлены клетки с пигментом и непигментированные клетки;

- гену фермента 6-фосфатдегидрогеназы, имеющему две аллели, которые кодируют две разные формы данного фермента. У гетерозиготных женщин были выделены клетки кожи, которые выращивали в изолированной культуре. Было показано, что потомки одной клетки синтезируют только один тип фермента.

Выявлено, что Х-хромосома инактивируется не полностью, и в ней сохраняются генетически активные локусы. Объяснением этому может служить тот факт, что часть генов X-хромосомы имеет гомологичные гены на хромосоме Y и не требует компенсации дозы. К ним относятся гены из псевдоаутосомальной области (PAR), расположенной в сегменте Хр22- pter и имеющей размеры около 2Mb, и ряд других генов, например:

- ген STS, кодирующий стероид-сульфатазу;

- ген MIC-2, расположенный вблизи псевдоаутосомальной облачи,

- гены DXS, U23E, UBEI проксимального участка короткого плеча;

- ген RPS4X, контролирующий синтез рибосомного белка S4 и расположенный в проксимальной части длинного плеча.

Молекулярно-биологические исследования позволили выявить в хромосоме X участок - (ql3), который вовлечен в процесс инактивации и, поэтому назван центром инактивации хромосомы X ХIС).В этом участке расположен ген XIST, который был изучен и клонирован с использованием искусственной дрожжевой хромосомы YAC. Ген XIST имеет длину около 450 Кb. Конец 3´гена участвует в «подсчете» числа хромосом Х и определяет, какая именно хромосома Х останется активной. На 5´-конце гена расположен промотр с тремя областями:

- активирующей областью, длиной около 100pb;

- областью, состоящей из множества повторов одной и той же последовательности и обеспечивающей стабилизацию РНК- XIST на уровне неактивной хромосомы;

- областью, образованной повторами CG, расположенной на расстоянии 25Кb от транскрибируемой области гена и оказывающей ингибирующее действие на активирующую область промотора. Ген XIST относится к нетипичным генам, т.к. он утратил способность экспрессироваться в виде белка. Его экспрессия завершается синтезом мРНК, длиной около Kb, которая остается связанной с генетически неактивной хромосомой X.

 

Путем экспериментального трансгенеза было показано, что ген XIST, будучи встроенным в одну из аутосом, способен индуцировать процесс хромосомной инактивации с образованием гетерохроматина. Методом FISH обнаружено наличие на аутосоме, в которую был встроен данный ген, молекулы PHK-XIST, которая и вызывает инактивацию аутосомных генов. Кроме того, было выявлено, что аутосома со встроенным генов XIST гипоацетилирована на уровне гистона Н4 и имеет новый тип гистона - макроН2А1. Результаты других исследований позволяют предположить, что механизм инактивации зависит от стабильности молекулы PHK-XIST на неактивной хромосоме X. Стабильная и нестабильная формы РНК переписываются с участием разных промоторов одного и того же гена. Регуляцию экспрессии гена XIST можно объяснить на основе явления геномного импринтинга. Геномный импринтинг - это подавление активности одного из двух аллелей гена в зависимости от родительского происхождения, которое происходит в гаметогенезе и представляет один из механизмов регуляции фенотипической экспрессии генов.

<== предыдущая лекция | следующая лекция ==>
Половой хроматин | Анализ полового хроматина X в клетках слизистой полости рта
Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2014-01-05; Просмотров: 511; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2024) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление




Генерация страницы за: 0.013 сек.