Свободное окисление

Перенос протонов и электронов по митохондриальной дыхательной цепи на кислород, сопряженный с фосфорилированием, приводящийкобразованию АТФ, который катализируется оксидазами (дегидрогеназами), не исчерпывает все реакции биологического окисления. Наряду с оксидазами в тканях содержатся также ферменты, катализирующие окислительные реакции, в которых атомы кислорода включаются непосредственно в молекулу субстрата. Эти ферменты называют оксигеназами. Различают два класса оксигеназ: диоксигеназы и монооксигеназы. Диоксигеназы катализируют реакции, в которых в молекулу органического субстрата включаются оба атома молекулы кислорода. Монооксигеназы катализируют реакции, в которых в молекулу органического субстрата включается только один из атомов молекулы кислорода, а второй атом восстанавливается до Н₂О. Монооксигеназам требуются два субстрата, из которых один присоединяет один из атомов кислорода (главный субстрат), а другой субстрат поставляет атомы водорода для восстановления второго атома кислорода до Н₂О (косубстрат).

Наиболее многочисленны и сложны монооксигеназные реакции, в которых участвует цитохром Р₄₅₀. Этот цитохром обычно содержится не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме.

В оксигеназных реакциях используется лишь небольшая часть всего кислорода, поглощаемого клетками. Около 90% всего потребляемого кислорода восстанавливается с участием цитохромоксидазы в митохондриальной дыхательной цепи. При этом происходит полное восстановление молекулы кислорода, т.е. акцептируется молекулой кислорода четыре электрона и образуется две молекулы воды:

2 е^- + 2Н⁺ + 1/2 О₂à Н₂О или 4е^- + 4Н⁺ + О₂ à 2 Н₂О

В большинстве случаев в организме восстановление кислорода происходит поэтапно, с переносом одного электрона на каждом этапе. Однако при некоторых ферментативных и неферментативных реакциях окисления в клетках может происходить неполное восстановление кислорода. (в самом тканевом дыхании, при присоединении кислорода к гемоглобину и др.). При неполном восстановлении кислорода в случае присоединения только двух электронов образуется пероксидный анион О²₂^-, а в водной среде перекись (пероксид) водорода (Н₂О₂), а в случае присоединения одного электрона – супероксидный радикал (О₂^--). Пероксид водорода в свою очередь может восстанавливаться супероксидом:

Н₂О₂ + О₂^- à ОН^-. + ОН^- + О₂

В этой реакции образуется свободный гидроксильный радикал (ОН^-), который при взаимодействии с супероксидом образует синглетный кислород. Супероксид, пероксид водорода, гидроксильный радикал и синглетный кислород – все это активные формы кислорода, имеют высокую химическую активность и реагируют со многими веществами, в том числе с нуклеиновыми кислотами, белками, липидами. Эти продукты могут вызвать токсические эффекты, повреждая структуру митохондрий, могут повреждать клеточные мембраны, взаимодействуя с остатками ненасыщенных жирных кислот мембранных липидов, спонтанно ускоряя цепные реакции пероксидного окисления липидов. Активные формы кислорода способны отнимать водород от определенных групп ‑СН₂‑ ненасыщенных жирных кислот, превращая их в свободнорадикальные группы ‑СН^*‑. Такой радикал жирной кислоты легко присоединяет молекулу кислорода и превращается в пероксидный радикал жирной кислоты.

Пероксидный радикал может отнимать водород от другой молекулы жирной кислоты:

В результате пероксидный радикал восстанавливается в гидропероксид за счет окисления другой молекулы жирной кислоты в свободный радикал. Этот второй свободный радикал в свою очередь повторяет вышеуказанные реакции (а, б) с образованием третьего свободного радикала, т.е. развивается цепная химическая реакция или, как говорят, развивается самоускоряющийся процесс свободно-радикального окисления ненасыщенных липидов. Этот процесс получил название пероксидное окисление липидов. Он может разрушить ненасыщенные липиды мембран, что приводит к гибели клетку. Свободно-радикальные группы могут также, реагируя с белками (в том числе с ферментами), нуклеиновыми кислотами, вызывать нарушение их структуры и функции.

Установлено, что процессы пероксидного окисления липидов протекают в клетках непрерывно и служат одним из важных способов модификации фосфолипидного бислоя мембран, вызывая их обновление. Повреждающее действие, в основном, обусловлено сверхнормативным накоплением в клетке свободных радикалов и продуктов дальнейшего превращения гидропероксидов липидов – альдегидов, кетонов и др., которые могут изменить конформацию липидов, вызвать сшивку между молекулами липидов или липидов и белков с образованием балластных полимеров, вызвать инактивацию ферментов и привести к повреждению мембранных структур. Обычно возрастание концентрации продуктов пероксидного окисления сверх стационарного уровня отмечается при развитии различных патологических состояний: лучевой болезни, злокачественного роста, Е‑авитаминоза, токсикозов, стрессовых расстройствах и др. В физиологических условиях это не происходит за счет функционирования согласованной антиоксидантной системы ферментативной и неферментативной природы. Защитная антиоксидантная система клеток контролирует пероксидное окисление на всех стадиях его протекания и включает в себя антиоксиданты и ферменты ингибирования пероксидного окисления. Эта система обеспечивает: 1) дисмутацию супероксидных радикалов; 2) утилизацию пероксида водорода; 3) разрушение гидропероксидов ненасыщенных жирных кислот, а также 4) инактивацию свободных радикалов с помощью природных антиоксидантов (α‑токоферола, аскорбата, полифенолов). С помощью супероксиддисмутазы супероксидный радикал преобразуется в пероксид водорода по схеме:

Пероксид водорода удаляется в свою очередь с помощью другого фермента -каталазы согласно реакции: каталаза

Н₂О₂ + Н₂О₂ ® 2Н₂О + О₂

Разложение перекиси водорода может осуществляться и с помощью пероксидаз, катализирующих перенос атомов водорода с субстрата или восстановленных пиридин- и флавопротеидов на перекись водорода:

Полагают, что в физиологических условиях при низких концентрациях Н₂О₂ каталаза действует почти исключительно как пероксидаза и, по-видимому, в животных тканях существует только глутатиопероксидаза, использующая для восстановления Н₂О₂ восстановленный глутатион:

Восстановленный глутатион используется и для восстановления гидропероксидов, образующихся в процессе перекисного окисления липидов.

Следует иметь в виду, что наряду с антиоксидантными ферментами (супероксиддисмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой) в организме функционирует система антиоксидантов (глутатион, аскорбат, токоферол, полифенолы), также ограничивающие пероксидное окисление липидов, выступая в качестве «ловушек» свободных радикалов. При срыве системы антиоксидантной защиты (например, при низком поступлении с пищей антиоксидантов, повреждении антиоксидантных ферментов при облучении и др.) свободнорадикальное окисление в тканях развивается лавинообразно. Развивается синдром пероксидации, заключающийся в 1) повреждении клеточных мембран, 2) ингибировании многих ферментов, 3) нарушении клеточного деления, 4) накоплении инертных (балластных) продуктов перекисной денатурации липидов и белков. В этой связи ряд антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, токоферол, кверцетин, капилар, рутин, синтетический препарат ионол (дибунол) и др. используются как лечебные препараты при целом ряде патологических состояний, сопровождаемых усилением перекисного окисления.

Дата добавления: 2014-01-05