Окисление жирных кислот

Окисление высших жирных кислот происходит иначе. Первые гипотезы относительномеханизма их распада высказаны были в начале нашего столетия Кноопом. В дальнейшем они были уточнены и развиты благодаря работам Линена, Грина, Очоа, Кеннеди, Ленинжера.

Установлено, что окисление жирных кислот происходит вмышечной ткани, в том числе и в сердечной мышце внутримитохондриально. Жирные кислоты поступают сюда либо из кровяного русла, по которому они переносятся в связанной с сывороточным альбумином форме, либо образуются в результате гидролиза внутриклеточных липидов.

Считается, что высшие жирные кислоты окисляются преимущественно путем β-окисления. т.е. путем повторяющегося дегидрирования в β‑положении с образованием β-кетокислоты. В этом случае окисление предельных высших жирных кислот осуществляется ступенчато путем отщепления от их молекул двухуглеродных фрагментов. Конечным продуктом распада жирных кислот с четным числом углеродных атомов является уксусная кислота, с нечетным числом углеродных атомов – пропионовая.

β-окисление можно разбить на ряд отдельных стадий, катализируемых специфическими ферментами.

Начальной и ключевой реакцией β-окисления служит реакция активирования жирной кислоты коэнзимом А и за счет энергии АТФ (если жирная кислота находится в цитоплазме), или за счет ГТФ – если находится в митохондриях.

Реакция катализируется ферментом тиокиназой жирных кислот. Различают по крайней мере три вида тиокиназ, специфичных соответственно для кислот с коротким, средним и длинным углеродным радикалом.

Образовавшийся ацил-КоА вступает в реакцию с карнитином в присутствии специфического цитоплазматического фермента ацил-КоА: карнитин-О-ацилтрансферазы, который переносит остаток жирной кислоты от ацил-КоА на карнитин с образованием кислородно-эфирной связи с гидроксильной группой карнитина. Возникающая сложноэфирная связь между карнитином к жирной кислотой принадлежит к макроэргическим связям.

Эфир карнитина и жирной кислоты (ацил-карнитин) легко проходит через внутреннюю мембрану митохондрий в матрикс, где под влиянием внутримитохондриальной карнитин-ацилтрансферазы происходит обратный перенос остатка жирной кислоты с ацил-карнитина на внутримитохондриальный коэнзим-А.

Следующая реакция распада высших жирных кислот состоит в окислении образовавшегося внутримитохондриально ацил-КоА при посредстве ацил-КоА-дегидрогеназы, содержащей флавинаденинди-нуклеотид (ФАД) в качестве кофермента

При этом возникает α,β-ненасыщенное производное ацил-КоА, представляющее собой транс-изомер. Известны четыре различные ФАД-содеркащие ацил-КоА-дегидрогеназы, соответствующие производным жирных кислот с определенной длиной углеродной цепи. Восстановленная ФАД передает лектроны и протоны на дыхательную цепь и КоQ. Сопряженно с переносом электронов по дыхательной цепи происходит фосфорилирование с образованием двух молекул АТФ.

Образовавшиеся α,β-ненасыщенные ацил-КоА производные далее гидратируются приучастии фермента еноил-гидратазы.

Приэтом присоединение воды по двойной α, β-транс-связи всегда происходит стереоспецифически и приводит к образованию L - стереоизомера β‑гидроксиацил-КоА.

Вслед за гидратацией происходит второе окисление, осуществляемое путем отнятия двух атомов водорода в β-положении по отношению к карбоксильной группе. Как и в предыдущем окислении снятие атомов водорода осуществляется ферментом из класса оксидоредуктаз (L,β-гидроксиацил-КоА‑дегидрогеназой), но содержащей в качестве кофермента вместо ФАД никотинамидадениндинуклеотид (НАД). Образующийся в результате реакции НАД.Н₂ передает свои электроны дыхательной цепи (на флавопротеид - ФМН). В результате сопряженного с переносом электронов по дыхательной цепи фосфорилирования образуется в конечном итоге три молекулы АТФ. L,β-гидроксиацил-КоА-дегидро­геназа обладает абсолютной специфичностью в отношении L‑стереоизомеров.

Продукт этой реакции – β-кетоацил-КоА.

Последняя стадия окисления жирной кислоты сводится к взаимодействию β-кетоацил-КоА со свободным КоА. В результате β-кетоацил-КоА расщепляется с образованием, во-первых, двухуглеродного фрагмента, содержащего два концевых углеродных атома исходной жирной кислоты в виде свободного ацетил-КоА и, во-вторых, ацил-КоА, т.е. КоА-эфира жирной кислоты, укороченной на двухуглеродный фрагмент. Реакция катализируется β-кетоацил-КоА-тиолазой, при этом происходит расщепление С‑С‑связи с присоединением по месту разрыва элементов НS-группы КоА (тиолиз).

Образовавшийся ацил-КоА вновь включается в β-окисление и процесс повторяется. В конечном итоге образуются молекулы ацетил-КоА.

Следовательно, окончательным продуктом β-окисления высших жирных кислот с четным числом углеродных атомов является ацетил-КоА.

Ацетил-КоА далее полностью окисляется до СО₂ и Н₂О в лимоннокислом цикле или используется в других реакциях обмена веществ (синтез стеролов и соединений, содержащих изопреноидные группировки, образование ацетоуксусной кислоты и т.п.).

Рассмотренная выше последовательность реакций окисления жирных кислот с четным числом углеродных атомов справедлива и для процесса окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Основное различие заключается в конечных продуктах. В последнем случае в итоге β-окисления образуется молекула ацетил-КоА и молекула пропионил-КоА. Дальнейший обмен пропионил-КоА наиболее часто идет по метилмалониловому пути. В этом случае вначале происходит АТФ-зависимое карбоксилирование пропионил-КоА. Реакция катализируется пропионилкарбоксилазой, содержащей в качестве кофермента биотин в виде карбоксибиотина.

Образовавшийся метилмалонил-КоА изомеризуется в сукцинил-КоА. Эта реакция катализируется метилмалонилмутазой. В качестве кофермента этого фермента выступает 5'-дезоксиаденозилкобаламин, являющийся производным витамина В₁₂.

Сукцинил-КоА включается в лимоннокислый цикл, где и окисляется.

Окисление ненасыщенных жирных кислот происходит в принципе так же,как и окисление насыщенных жирных кислот. Однако окисление ненасыщенных жирных кислот требует дополнительных ферментативных стадий, необходимых, во-первых, для перемещения под влиянием изомеразы двойных связей в положение, в котором может быть осуществлена их ферментативная гидратация, т.е. в α,β‑поло­жение и, во-вторых, для образования L-стереоизомера β‑гидрокси­кислоты из D-стереоизомера под влиянием эпимеразы.

β-окисление высших жирных кислот происходит, как уже говорилось выше, в митохондриях. Поскольку в митохондриях же локализованы ферменты лимоннокислого цикла и дыхательной цепи, осуществляющих передачу водорода и электронов на кислород сопряжено с окислительным фосфорилированием, β-окисление высших жирных кислот служит удобным источником энергии для синтеза АТФ. Во время β-окисления дважды происходит дегидрирование с образованием ФАД.Н₂ и НАД.Н₂. Оба восстановленных кофермента в аэробных условиях окисляются в дыхательной цепи, что сопровождается возникновением в первом случае 2 молекул АТФ, а во втором – 3 молекул АТФ. При окислении одной молекулы ацетил-КоА, образовавшегося при β-окислении жирной кислоты в реакциях лимоннокислого цикла, сопряженных с дыхательной цепью, образуется 12 молекул АТФ. Следовательно, в сумме полное окисление одного двухуглеродного фрагмента любой жирной кислоты дает 17 молекул АТФ.

Дата добавления: 2014-01-05