Структура, метаболизм и механизм действия гормонов

В организме высших животных и человека ведущую роль в регуляции биохимических реакций выполняет сложно построенная, возникшая в процессе эволюции, нейроэндокринная система регуляции. У этих организмов вся информация о состоянии обмена веществ в тканях в виде нервных импульсов или химических сигналов поступает в центральную нервную систему и железы внутренней секреции. В головном мозге эта информация перерабатывается и в виде сигналов передается как непосредственно в ткани, так и в железы внутренней секреции. Последние вырабатывают особые вещества – гормоны, которые изменяют (регулируют) биохимические процессы непосредственно в клетках.

Гормоны – это биологически активные органические вещества, вырабатываемые в организме определенными клеточными группами или железами и оказывающие регулирующее влияние на процессы обмена веществ и функционирование органов и тканей.

Образование гормонов в клеточных группах происходит в ходе метаболизма и является основной (или одной из основных) их функций. Если же образующиеся биологически активные вещества являются побочными продуктами жизнедеятельности клеток, специализированных на выполнении каких-либо иных функций, то эти вещества называются парагормонами или гормоноидами.

Гормоны и гормоноиды интегрируют обмен веществ, т.е. регулируют соподчиненность и взаимосвязь протекания различных химических реакций в организме, как в едином целом.

На высоком уровне развития организмов, наряду с гормональной регуляцией, являющейся более древней эволюционно, появляется и координирующая деятельность нервной системы. В ходе развития организмов гормональная и нервная регуляции тесно взаимосвязываются в процесс своей деятельности, образуя нейро-эндогенную систему регуляции.

По существу, роль эндокринной и нервной систем совпадают, так как их деятельность направлены на обеспечение регулирования и координирования функций организма и сохранение его равновесия (гомеостаза).

Общность нервной и эндокринной систем обуславливается тем, что передача импульсов с нейрона на другой нейрон или на эффектор реализуется через посредство особых биологическиактивных веществ – медиаторов, а также тем, что некоторым нервным клеткам свойственна нейросекреция, т.е. способность вырабатывать и секретировать продукты метаболизма, обладающие гормональной активностью.

Нейросекреторные клетки совмещают нервную и эндокринную функции, так как способны, с одной стороны, воспринимать нервные импульсы, а с другой стороны - передавать эти импульсы в виде нейрогормонов дальше через кровь. Нейросекреторные клетки у млекопитающих сосредоточены в гипоталамусе, являющемся мозговым центром вегетативных функций организма. При этом одни из нейросекреторных клеток гипоталамуса вырабатывают нейрогипофизарные гормоны вазопрессин и окситоцин, которые затем поступают в заднюю долю гипофиза и депонируются в ней, выделяясь затем отсюда в кровь. Другие нейросекреторные клетки гипоталамуса продуцируют аденогипофизотропные вещества, так называемые рилизинг-факторы. Среди них различают стимулирующие факторы - либерины, и угнетающие факторы - статины, которые соответственно активируют или угнетают гормонообразование в передней доле гипофиза. Рилизииг - факторы впервые выделили Гилемин и Шели, установив способность клеток мозга вырабатывать вещества, управляющие работой гипофиза. В настоящее время в гипоталамусе открыто несколько стимуляторов и ингибиторов секреции гормонов гипофиза. К числу либеринов относят соматолиберин, кортиколиберин, тиреолиберин, пролактолиберин, фоллилиберин, люлилиберин, а к числу статинов — соматостатин, пролактостатин, меланостатин. Все они являются по химической структуре низкомолекулярными пептидами.

В последующие годы из мозга животных было выделено более 50 пептидов, получивших название нейропептиды, или опиоидные пептиды, определяющие в известной степени поведенческие реакции.

Показано, что эти вещества влияют на некоторые формы поведения, на процессы обучения и запоминания, регулируют сон, подобно морфину, устраняют боль. В качестве примера может быть назван бета-эндорфин (обезболивающее действие), скотофобин (вызывает страх перед темнотой) и др. Ряд пептидов, оказывающих фармакологический эффект, получен синтетическим путем (брадикинин, нейрогипофизарный гормон окситоцин, соматостатин, сайзен, октреотид, адиурекрин и др.). Установлено, что тканевые пептидные гормоны имеют не линейную, а квазициклическую структуру.

Под влиянием рилизинг-факторов в передней доле гипофиза вырабатываются так называемые тропные гормоны, которые активируют деятельность ряда эндокринных желез (щитовидной железы, половых желез, надпочечников), непосредственно регулирующих отдельные процессы и функции в организме. Следовательно, если сопоставить функции центральной нервной системы и гормонов, то можно заключить, что роль гормонов по существу состоит в том, что они гуморально передают начальный нервный импульс на конечный эффектор, и, следовательно, гормональная и нервная системы образуют единую систему регуляции жизнедеятельности организма.

Гормоны отличаются друг от друга видом действия и избирательностью воздействия на тот или иной исполнительный орган. Некоторые гормоны, как например гормон щитовидной железы, обладают универсальным действием, другие имеют строго ограниченный диапазон действия: например, гормоны паращитовидной железы действуют преимущественно на костную систему и почки. Особый вид гормонов, вырабатываемых гипофизом, несет регулирующую функцию по отношению к другим эндокринным железам (щитовидной железе, надпочечникам и половым железам). Это тропные гормоны гипофиза. Благодаря этому гипофиз занимает особое место в системе эндокринных желез, являясь как бы главной, ведущей эндокринной железой.

Ряд гормонов оказывают непосредственное воздействие на некоторые основные функции организма (обмен веществ, рост, размножение и др.). Среди последних гормоны щитовидной железы обладают катаболическим действием, тогда как соматотропный гормон передней доли гипофиза, инсулин, андрогены — в основном анаболическим действием.

Гормоны надпочечников (глюкокортикоиды и катехоламины) являются гормонами «адаптации», так как повышают сопротивляемость организма действию повреждающих факторов.

В эндокринологии – науке о гормонах - существенное место занимает биохимия гормонов.

Биохимия гормонов включает в себя изучение:

I) химической структуры гормонов;

2) их метаболизма в организме;

3) механизма действия гормонов на организм, т.е. изучение тех биохимических процессов, при посредстве которых осуществляется действие гормонов.

Химическое строение важнейших гормонов в настоящее время выяснено. Выделено в химически чистом виде большое число гормонов и гормоноидов (несколько десятков), изучено их строение. Большинство гормонов получено синтетически.

По химической природе различают стероидные гормоны, пептидные гормоны (иногда их именуют белковыми гормонами), гормоны - производные аминокислот и гормоны - производные жирных кислот (простагландины). Белковые гормоны в свою очередь бывают пептидные и протеидные.

Большие достижения имеются в изучении механизма действия гормонов. Показано, что гормоны участвуют в регуляции, главным образом, следующих процессов в организме: обмена веществ, морфогенеза, т.е. процесса роста и созревания, формирования конституции организма, полового развития и функции воспроизводства, защитных функций и процесса адаптации (т.е. приспособления к окружающей среде).

Большинство проявлений гормональной регуляции связано с воздействием их на функцию ферментов и других белков, количество и активность которых в клетках меняются под влиянием гормонов.

Воздействие гормонов на скорость ферментативных реакций может осуществляться посредством их влияния на:

1) синтез ферментов (апоферментов и коферментов) в клетке через изменение деятельности генетического аппарата клетки;

2) на активность ферментов, в основном, по аллостерическому механизму;

3) проницаемость клеточных и субклеточных мембран, что обеспечивает пространственные фермент-субстратные взаимоотношения, возможность влияния на ферментативные реакции ингибиторов, активаторов различной химической природы, субстратов и др. факторов, воздействующих на скорость ферментативных реакций.

Различают две формы гормонального регулирования ферментативной активности: срочную, реализуемую мгновенно, заключающуюся в повышении или понижении активности ферментов, и длительную, или хроническую регуляцию, выражающуюся в ускорении или замедлении синтеза ферментного белка. В последнем случае говорят об индуцирующем (т.е. способствующем) или репрессирующем (т.е. тормозящем) синтез фермента действии того или иного гормона.

Каждый гормон регулирует ферментативные процессы в клетках организма, воздействуя на особые приспособления в клетках — рецепторы (это обычно — белковые молекулы), благодаря которым клетки могут избирательно взаимодействовать с определенным гормоном. От того, какие именно рецепторы содержит та или иная клетка, и зависит какой гормон сможет оказать на нее свое регулирующее воздействие. К примеру, клетки щитовидной железы содержат рецепторы, чувствительные лишь к тиреотропному гормону гипофиза. В отличие от этого клетки мышц, печени, жировой ткани содержат несколько типов рецепторов, что обусловливает изменение их активности под влиянием различных гормонов.

Клетки, содержащие рецепторы для того или иного гормона, называются клетками-мишенями.

По характеру первичного взаимодействия гормонов с клетками все гормоны можно подразделять в основном на две группы:

1) гормоны, пассивно проникающие через клеточные мембраны и затем взаимодействующие с компонентами внутренней среды клетки – рецепторами;

2) гормоны, первичное взаимодействие которых с клеткой происходит на клеточных мембранах, с рецепторами, «встроенными» в клеточную мембрану.

Гормоны первой группы липофильны, за исключением тиреоидных гормонов, которые являются производными аминокислот.

Кроме тиреоидных в эту группу входят стероидные гормоны: глюкокортикостероиды, минералокортикосрероиды, андрогены, эстрогены.

После секреции эти гормоны в крови транспортируются с белками к клеткам. Свободные, не связанные с белками плазмы крови, гормоны легко проходят сквозь плазматическую мембрану любой клетки, но, только попадая в клетку-мишень, связываются с рецептором, находящимся в плазме или ядре.

Комплекс «гормон-рецептор» рассматривается как внутриклеточный посредник действия гормонов этой группы.

Вторая группа гормонов состоит из водорастворимых гормонов – пептидных, белковых, а так же катехоламинов, которые присоединяются к рецептору на плазматической мембране клеток-мишеней.

Воздействие присоединившихся к поверхности клеток гормонов на внутриклеточные процессы обмена веществ опосредуется промежуточными соединениями, называемыми вторыми (вторичными) посредниками или мессенджерами. В качестве вторичных посредников для многих гормонов служит цАМФ и цГМФ. В эту группу гормонов входят АКТГ, антидиуретический гормон, глюкагон, α₂- и β-адренергические катехоламины, паратиреоидный гормон, кальцитонин. Другие водорастворимые гормоны используют в качестве внутриклеточного сигнала (вторичного посредника) ионы кальция, или метаболиты сложных фосфолипидов мембраны – фосфоинозитидов (инозиттрифосфат и диацилглицерат). В эту группу гормонов относят вазопрессин, гастрин, холецистокинин и др. Наконец, для ряда гормонов до сих пор внутриклеточный посредник до конца не установлен. Представителями гормонов этой группы служат гормон роста, инсулин и др.

Вторичные посредники реализуют свой эффект на внутриклеточный метаболизм с помощью различных протеинкиназ, специфически катализирующих за счет АТФ фосфорилирование белков, в т.ч. ферментных, что приводит к изменению их активности.

Для первой группы гормонов наиболее исследованы рецепторы и механизм действия эстрогенов.

Рецепторами эстрогенов служат белки с молекулярной массой 100000-300000, имеющие высокое сродство с гормонами. Эстрогены в силу своей липофильности диффундируют сквозь плазматическую мембрану клеток-мишеней и образуют комплекс «гормон-рецептор», что приводит к его активации – меняется величина, конформация и заряд комплекса и он приобретает способность связываться с хроматином ядра клетки. Гормон-рецепторный комплекс связывается со специфической областью ДНК, с так называемыми гормончувствительными элементами и активирует транскрипцию определенных генов. В результате избирательного воздействия на транскрипцию генов осуществляется индукция синтеза белка de novo и в результате происходит изменение содержания в клетке определенных белков. Это сказывается на активности тех или иных процессов метаболизма. Показана также возможность воздействия эстрогенов на деградацию и-РНК, на посттрансляционные процессы некоторых белков. Однако основной эффект этих гормонов проявляется на уровне транскрипции генов.

В отличие от описанного выше механизма, белковые и пептидные гормоны, а также катехоламины запускают ответную реакцию клетки посредством присоединения к рецепторам, локализованным на плазматической мембране.

В этом случае наиболее изученным является аденилатциклазный путь передачи гормонального сигнала. В нем участвуют следующие элементы:

1) рецептор гормона;

2) фермент аденилатциклаза, выполняющая функцию катализатора синтеза ц-АМФ;

3) ц-АМФ;

4) G-белок, осуществляющий связь между рецептором и аденилатциклазой;

5) ц-АМФ-зависимые протеинкиназы, катализирующие фосфорилирование внутриклеточных ферментов или белков, изменяя тем самым их активность;

6) фосфодиэстераза, которая вызывает распад ц-АМФ и прекращает действие сигнала.

Установлено, что связывание гормона, например, адреналина, со своим

β-адренергическим рецептором, приводит к структурным изменениям внутриклеточного домена рецептора. Это, в свою очередь, обеспечивает взаимодействие рецептора с G-белком, перевод его из неактивной ГДФ-связанной формы в активную ГТФ-связанную форму. Известно более 200 G-белков. G-белок представляет собой смесь из 2-х типов белков: стимулирующего Gs-белка и ингибирующего Gi-белка. Каждый белок состоит из трех субъединиц (альфа-бета-гамма). Причем, по-видимому, бета- и гама-субъединицы в обоих белках идентичны, тогда как альфа-субъединицы, являясь продуктами разных генов, различны и соответственно ответственны за стимулирующую и ингибирующую активность G-белка. Альфа-s и альфа-i субъединицы неконкурентно взаимодействуют с каталитическим доменом аденилатциклазы, оказывая соответственно противоположные эффекты.

Образование гормон-рецепторного комплекса сообщает G-белку способность переходить из ГДФ-формы в ГТФ-форму (активированное состояние). При этом активный Gs-белок диссоциирует в присутствии ионов Mg2+ на бета-гамма субъединицу и комплекс альфа-субъединицы G-белка с ГТФ, последний перемещается к молекуле аденилатциклазы и активирует ее. Сам комплекс затем подвергается самоинактивации за счет энергии распада ГТФ и реассоциации альфа-s-субъединицы с гамма- и бетасубъединицами с образованием первоначальной ГДФ-формы Gs-белка.

Аденилатциклаза представляет собой неразрывно-связанный (интегральный) белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы и катализирует реакцию синтеза ц-АМФ из АТФ. В клетках ц-АМФ связывается с ц-АМФ-зависимыми протеинкиназами и активирует их.

Протеинкиназы – это внутриклеточные ферменты, через которые в конечном итоге реализуется гормональный эффект.

Протеинкиназа представляет собой тетрамерный комплекс, состоящий из двух каталитических (С2) и двух регуляторных (R2) субъединиц (М=49000 и 38000). В этой форме фермент неактивен. В присутствии ц-АМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну регуляторную часть, включающую две регуляторные субъединицы и две свободные каталитические субъединицы. Последние обладают ферментативной активностью, катализируя за счет АТФ фосфорилирование белков, в том числе ферментов, что изменяет клеточную активность.

В клетках открыт многочисленный класс ц-АМФ-зависимых протеинкиназ (протеинкиназа А), которые катализируют перенос от АТФ фосфатидных групп на ОН-группы серина и треонина фосфорилируемых белков. Во всех случаях фосфорилирование вызывает у белков изменение конформации молекул, их активности и кинетических свойств.

За открытие класса протеинкиназ и фосфатаз Э. Кребс и Э.Фишер в
1992 г. были удостоены Нобелевской премии.

Наиболее подробно изучен механизм активирования и регуляции мышечной и печеночной гликогенфосфорилазы, катализирующей распад гликогена.

Большинство гормонов белково-пептидной природы активирует аденилатциклазный механизм фосфорилирования белков.

Однако ряд гормонов, например, соматостатин, некоторые простагландины, соединяясь со своим специфическим рецептором и ингибиторным G-белком (Gi) ингибируют аденилатциклазу и синтез ц-АМФ, т.е. вызывают противоположный адреналину эффект.

Действие гормонов, опосредованное увеличением концентрации в клетке ц-АМФ, может быть прекращено путем гидролиза ц-АМФ фосфодиэстеразами.

Фосфодиэстеразы сами служат объектом регуляции со стороны гормонов, а так же внутриклеточных посредников.

Фосфодиэстераза может подвергаться действию ингибиторов. Ингибиторы фосфодиэстеразы, в первую очередь метилированные производные ксантина (кофеин), увеличивают внутриклеточный уровень
ц-АМФ, тем самым воспроизводя и усиливая действие гормонов.

Еще одним способом контролирования эффекта гормонов является регуляция процесса дефосфорилирования белков с помощью фосфопротеинфосфатаз.

Активность фосфатаз связана с уровнем ц-АМФ в клетке и наличием особых ингибиторов. При снижении уровня ц-АМФ в клетке фермент обеспечивает отщепление фосфата от фосфорилированных белков, что меняет их активность, возвращая в исходное состояние.

В качестве вторичного посредника для ряда гормонов установлен ц-ГМФ. Примером этих гормонов могут быть ангиопептиды (гормоны), которые, выделяясь тканью предсердий, вызывают усиление выделения натрия с мочой, диурез, расширение сосудов и пр.

Ц-ГМФ образуется из ГТФ под действием фермента гуанилатциклазы, причем гуанилатциклазной активностью наделен ряд цитоплазматических доменов некоторых типов рецепторов.

Сигнальной молекулой в клетке может быть NO, который взаимодействует с ионом железа активного центра аденилатциклазы, способствуя тем самым образованию ц-ГМФ. Одно время полагали, что ГМФ противоположно по своему действию ц-АМФ. Сейчас уже известно, что ц-ГМФ играет свою отдельную специфическую роль в действии гормонов. Повышение концентрации ц-ГМФ в клетках ведет к активации ц-ГМФ-зависимых протеинкиназ (тип Г), которые в свою очередь фосфорилируют ряд белков, в частности, легкую цепь миозина гладких мышц.

Другой пример – активирование фосфодиэстеразы (которая гидролизует цАМФ до 5’-АМФ) путем фосфорилирования её ц-ГМФ-зависимой протеинкиназой.

Наконец, следует остановиться на действии гормонов, опосредуемом ионами кальция и фосфоинозитидами, выступающими в роли вторичных посредников.

Известно, что ионизированный кальций служит важнейшим регулятором разнообразных процессов (мышечного сокращения, свертывания крови, активации ферментов и др.).

Оказалось, что кальций является также внутриклеточным посредником действия ряда гормонов (вазопрессина, альфа адренергических катехоламинов, гастрина, холецистокинина и др.).

Под влиянием нейрогормональных сигналов происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция, поступающего в основном из внутриклеточных источников, - митохондрий и ЭПС (эндоплазматической сети).

Полагают, что связь между рецептором гормона на плазматической мембране и внутриклеточными резервуарами кальция осуществляется с помощью продуктов превращения фосфоинозитидов.

Гормоны, образуя комплекс с соответствующим рецептором, через активацию белков активирует фосфолипазу С.

Под влиянием фосфолипазы С фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат плазматической мембраны гидролизуется на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол.

В гепатоцитах эта реакция наблюдается через несколько секунд после добавления вазопрессина.

Показано, что связываясь со специфическими рецепторами ЭПС и митохондрий, инозиттрифосфат вызывает очень быстрое высвобождение кальция из внутриклеточных резервуаров. При повышении концентрации кальция в клетке активируются специфические протеинкиназы, в т.ч. кальмодулинзависимая протеинкиназа, регуляторной субъединицей которой служит кальцийсвязывающий белок кальмодулин. Другой продукт гидролиза фосфатидилинозитида – диацилглицерол, активирует кальций – фосфолипидзависимую протеинкиназу типа С. Специфические протеинкиназы катализируют фосфорилирование множества внутриклеточных белков-мишеней, в т.ч. ферментов, и изменяют их активность и свойства.

Т.о. каждой системе посредников гормонального эффекта соответствует определенный тип протеинкиназ. Активность протеинкиназ типа А регулируется ц-АМФ, протеинкиназ типа Г – цГМФ, кальций-кальмодулинзависимые протеинкиназы находятся под контролем внутриклеточного кальция, а протеинкиназа типа С (кальций-фосфолипидзависимая) регулируется диацилглицеролом в синергизме со свободным кальцием. Повышение уровня какого-либо вторичного посредника (мессенджера) приводит к активации соответствующего класса протеинкиназ и последующему фосфорилированию их белковых субстратов. В результате в клетке меняются регуляторные и каталитические свойства многих ферментных систем, структурных элементов, генетического аппарата. Следует подчеркнуть, что действие пептидных гормонов, в отличие от стероидных гормонов, реализуется в основном путем посттрансляционных (постсинаптических) модификаций белков в клетках, в то время как стероидные гормоны (а также тиреоидные и некоторые другие), выступают в основном, в качестве регуляторов экспрессии генов, т.е. действуют на уровне транскрипции.

Гормоны, поступившие из клеток, их синтезировавших, в кровь и далее – в органы-мишени включаются, помимо действия на клетки-мишени, в метаболизм.

В процессе обмена веществ гормоны подвергаются различным превращениям: связыванию высокомолекулярными и низкомолекулярными соединениями, окислению и восстановлению, метилированию и деметилированию и т.д.

Все эти процессы происходят под влиянием определенных ферментов. Все эти превращения приводят в конечном итоге к инактивированию гормонов. В то же время продукты метаболизма некоторых гормонов обладают биологической активностью, как правило, иной, чем биологическая активность исходного гормона. Этот эффект особенно отчетливо проявляется при метаболизме адреналина и норадреналина.

В некоторых случаях биологическую активность обнаруживают не только продукты катаболизма гормонов, но и промежуточные соединения на стадии их биосинтеза. Это особенно четко выражено в процессе стероидогенеза в коре надпочечников.

Классификация и характеристика групп гормонов

В настоящее время известно несколько десятков гормонов и гормоноидов (более 60-ти). Хотя химическая природа большинства их выяснена, и, следовательно, каждому из них можно дать химическое наименование, предпочитают пользоваться тривиальными названиями гормонов.

Такое же двойственное положение существует и в отношении классификации гормонов. Существуют их различные классификации.

Давно сложилась и широко применяется классификация, основанная на происхождении гормонов. Согласно этой классификации, гормоны объединяют в группы, каждая из которых получает название по имени эндокринной железы, где данная группа гормонов синтезируется.

Показано, что механизм действия гормонов одной и той же химической природы (например, пептидных гормонов, стероидных гормонов и т.п.) независимо от места их биосинтеза сходен. В этой связи предложена химическая классификация гормонов. Согласно этой классификации различают 4 группы гормонов:

Стероидные гормоны. К этой группе принадлежат гормоны, являющиеся производными стероидов. Они синтезируются в коре надпочечников, в семенниках, яичниках и некоторых других органах и тканях (печени, плаценте). Важнейшими из них являются кортикостерон, гидрокортизон, кортизон, 11-дезоксикортикостерон, альдостерон, тестостерон, эстрадиол, прогестерон.

Пептидные гормоны. Сюда входят все гормоны, химическая структура которых представлена пептидами и полипептидами той или иной молекулярной массы. Местом их биосинтеза служат околощитовидные железы, щитовидная железа, поджелудочная железа, гипофиз и слизистая оболочка органов пищеварения. Их представителями являются паратиреоидный гормон, тиреокальцитонин, инсулин, глюкагон, окситоцин, вазопрессин, соматотропный гормон, адренокортикотропин, тиреотропин, гонадотропные гормоны, меланоцитостимулирующий гормон, гастрин, секретин, панкреозимин, холецистокинин, энтерогастрон, вилликинин.

Гормоны – производные аминокислот. К ним относят гормоны, представляюще по своему строению производные аминокислоты тирозина. Биосинтез их осуществляется, в основном, в щитовидной железе и в мозговом слое надпочечников. Примерами гормонов этого типа являются тироксин, трийодтиронин, адреналин, норадреналин.

Гормоны – производные жирных кислот. Эти гормоны, получившие название простагландинов, представляют собой производные ненасыщенных жирных кислот. В небольших количествах простагландины обнаружены во всех органах и тканях, что заставляет их рассматривать скорее как гормоноиды, а не гормоны. Функция их изучена недостаточно.

Дата добавления: 2014-01-05