Тgd-лимфоциты

Т-лимфоциты с рецептором ТСRgd (все они имеют фенотип CD4-CD8-) существенноотличаются от Т-лимфоцитов с рецептором TCRabпо своим антигенраспознающим свойствам. Тgdнужны организму на барьерах (они и локализуются в слизистых и коже) для быстрого связывания внешних антигенов, когда нет времени для предварительного процессинга в АРС. ТСRgdтак устроен, что не нуждается в сотрудничестве с антигенами HLA и способен сам связывать непроцессированные антигены. Соответственно степень специфичности его гораздо меньше. ТСRgdспособен связывать довольно широкий спектр антигенов. Антигены, которые могут быть распознаны иммунной системой (именно Тgd-лимфоцитами) без участия молекул HLAназываются суперантигенами. Это преимущественно инфекционные и пищевые антигены, эволюционно характерные для млекопитающих. Тgd-лимфоциты открыты чуть более 10 лет назад и поэтому еще недостаточно изучены. Однако замечено, что одни из них могут работать как ЦТЛ, другие - как Th1, третьи – как Th2.

Т-лимфоциты CD4-СD8-TCRab+

Такие лимфоциты выделены в периферических тканях сравнительно недавно. Двойные негативные периферические Тab-лимфоциты предназначены для распознавания непептидных антигенов. Они способны связывать липогликаны и соединения миколевой кислоты (характерные соединения микобактерий).

Гормоны и медиаторы Т-системы, регулирующие клеточный иммунный ответ.

Медиаторы иммунитета - это растворимые гуморальные факторы, как правило олигопептиды с молекулярной массой от 70-100 до 13 000 дальтон, которые выделяются либо центральными органами иммунитета, либо иммунокомпетентными клетками и участвуют в регуляции иммунологических реакций. Как правило, они характеризуются полифункциональностью, их биологическая активность и участие в биологических реакциях могут частично взаимозаменяться и перекрываться и активно влиять на другие физиологические механизмы. Гормоны и медиаторы иммунного ответа вырабатываются самой иммунной системой и прежде всего обеспечивают регуляцию созревания иммунокомпетентных клеток, включение их в реакции иммунитета, определяют взаимодействие, кооперацию различных иммунокомпетентных клеток.

Однако в настоящее время, наряду с признанием относительной автономии и саморегуляции иммунной системы, все более накапливается данных о взаимосвязи регуляторных механизмов иммунной и других систем организма. В этом плане и многие медиаторы имеют широкий спектр активности, оказывая влияние не только на иммунокомпетентные клетки, но и на другие системы организма.

В настоящее время не закончена полностью "инвентаризация" гуморальных факторов, гормонов и медиаторов иммунной системы (очевидно, их более 50). Все медиаторы иммунитета можно разделить на гормоны, выделяемые центральными органами иммунитета, и факторы периферических иммунокомпетентных клеток.

Наиболее изучены и нашли применение в клинической иммунологии гормоны и различные факторы тимуса. Противоопухолевый эффект тимических гормонов и их эффективность при коррекции иммунодефицитных состояний послужили причиной бума в научном мире вокруг гормонов тимуса.

Все гормоны, факторы тимуса и синтетические аналоги обеспечивают созревание T-клеточной системы иммунитета, обучение, премирование T-клеток, формируют и регулируют различные реакции клеточного иммунитета, ГЗТ, реакции трансплантации и другие.

Кроме этих специфических иммунореакций, еще ранее, до открытия основной функции тимуса - иммунологического надзора, пептидных гормонов, были известны общесоматические функции вилочковой железы. Известно, что экстракты тимуса влияют на общее соматическое развитие организма, трофику различных тканей, кроветворение, лактацию, эндокринную систему, созревание организма, т.е. практически на все стороны обмена. При вастинг-синдроме у

новорожденных животных недоразвитие тимуса обнаруживается отставанием в росте и развитии, изменениями в крови, нарушениями трофики различных органов и тканей.

Таким образом, различные тимусные гормоны не только определяют уровень клеточного иммунитета, но и дистанционно влияют на метаболизм, пролиферацию тканей вообще, уровень метаболизма клеток. Такая полифункциональность характерна для регуляторных олигопептидов. Полипептиды тимуса и факторы неполипептидного характера прочно связаны с клеточными элементами, с нуклеиновыми кислотами и другими веществами, не обладающими специфической иммунорегуляторной активностью.

Среди факторов тимуса, обеспечивающих стимуляцию функций клеточного иммунитета, следует прежде всего выделить тимический гуморальный фактор, действие которого направлено на T-лимфоциты. Под его влиянием в лимфоцитах повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ и увеличивается способность T-лимфоцитов к различным иммунным реакциям.

Тимозин - это комплекс кислых полипептидов с молекулярной массой 10 000 дальтон. Это полифункциональный фактор, регулирующий иммунные реакции, под его влиянием у тимэктомированных облученных мышей при восполнении их костным мозгом восстанавливались иммунологические реакции. Очевидна значительная гетерогенность тимозина.

Тимопоэтины I и II индуцируют дифференцировку T-клеток, способствуют их созреванию и обучению в тимусе, увеличивают экспрессию антигенов на поверхности стволовых кроветворных клеток, усиливают реакцию лимфоцитов на различные митогены.

Полипептидный фактор тимуса - тимарин, обладает способностью восстанавливать иммунологическую реактивность, дифференцировку T-лимфоцитов у взрослых при тимэктомии. Тимарин регулирует клеточные кооперации, изменяет соотношения в популяции T-лимфоцитов. Иммунологически активный полипептид T-активин по биологической активности сходен с тимозином и тимарином. Во 2- Московском медицинском институте им. Н.И. Пирогова выделена из тимуса, изучена и прошла клинические испытания активная фракция тимуса - АТФ-6. Это относительно более чистая фракция в сравнении с тимозином, с которой связана основная его активность. Этот препарат активно восстанавливает T-систему иммунитета. Таким образом, в настоящее время выделено и охарактеризовано по биологической активности и структуре более 20 факторов тимуса.

Основная часть факторов-медиаторов иммунного ответа действует на уровне иммунокомпетентных и вспомогательных клеточных систем. Эти внутрисистемные медиаторы и тканевые гормоны участвуют в обеспечении эффекторных и вспомогательных функций, в значительной мере определяя межклеточные взаимодействия, различные стадии иммуногенеза, иммунный ответ и его регуляцию в целом.

Медиаторы клеточного иммунитета (цитокины) - это растворимые белки, полипептиды и гликопротеины, которые синтезируются в лимфоцитах (лимфокины) или моноцитах (монокины). Они выделяются при специфической и неспецифической активации клеток и, по существу усиливают и регулируют функционирование различных клеточных систем в процессе иммунного ответа.

Синтез и секреция различных медиаторов стимулируются при контакте антигена с сенсибилизированными лимфоцитами, однако возможно выделение лимфокинов и при неспецифической стимуляции. Продуцентами медиаторов могут быть как T-, так и B-лимфоциты. Синтез и секреция лимфокинов T-клетками стимулируются тимус-зависимыми антигенами и зависят от присутствия макрофагов. В настоящее время совершенствуется номенклатура гуморальных факторов (медиаторов) клеточного иммунитета; известны структурно-функциональные характеристики лишь отдельных медиаторов; иногда трудно определить, осуществляется ли исследуемая функция отдельным химическим веществом или спектром различных медиаторов, или определяемый фактор обладает полифункциональностью.

Лимфокины, или интерлейкины, можно подразделить в зависимости от биологической активности и клеток-мишеней на медиаторы, действующие на макрофаги, на лимфоциты, на гранулоциты; медиаторы, влияющие на рост клеток; лимфокины, обуславливающие хемотаксис; Р.В. Петров выделяет следующие группы медиаторов: факторы, усиливающие функциональную активность клеток; обеспечивающие локализацию клеток; подавляющие функциональную активность клеток; гуморальные факторы макрофагов (монокины); факторы T-клеток, регулирующие антителогенез.

Описана группа медиаторов, обеспечивающих локализацию, концентрирование, фокусирование клеток вблизи чужеродных субстанций. К ним относятся широко известный фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ); фактор, агглютинирующий макрофаги; и хемотаксические факторы. Наиболее изучен МИФ, ингибирующий миграцию макрофагов и лимфоцитов. Это гетерогенная фракция, продуцируемая лимфоцитами человека и разных видов животных. Молекулярная масса МИФ колеблется в пределах от 12 000 до 80 000 д. МИФ термостабилен, устойчив к нейраминидазе, нуклеазам, разрушается химотрипсином. Он вырабатывается T- и B-лимфоцитами в основном под влиянием антигена в присутствии ионов цинка. Выработка МИФ является тимус-зависимым процессом, сопровождается клеточной кооперацией, которая в значительной мере регулирует этот процесс. Синтез и секреция МИФ отменяются у тимэктомированных животных; установлены сложные кооперативные процессы, регулирующие продукцию данного медиатора. Кроме МИФ, существует несколько факторов, регулирующих и определяющих хемотаксис клеток, они притягивают к "очагам взаимодействия" и иммунных эффектов макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы, лимфоциты, способствуя тем самым локализации эффекторных и вспомогательных клеток в местах воздействия антигена.

Помимо МИФ, описаны факторы, активирующие макрофаги, и фактор агрегации макрофагов. Они изменяют метаболизм макрофагов, состояние клеточной стенки и тем самым влияют на фагоцитоз, регулируя его. Эти факторы вырабатываются сенсибилизированными лимфоцитами при антигенной стимуляции.

Выделяются медиаторы, которые действуют на лимфоциты, изменяя, регулируя активность иммунокомпетентных клеток. Они, как правило, вырабатываются макрофагами. Это факторы: митогенный, трансформирующий лимфоциты, потенцирующий и фактор переноса. Эти медиаторы чаще повышают различные виды функциональной активности лимфоцитов; пролиферативную активность тимоцитов, бласттрансформацию лимфоцитов.

Отдельно описан колониестимулирующий фактор, усиливающий рост лимфоцитарных, макрофагальных, эозинофильных, мегакариоцитарных и эритроидных колоний. Этот медиатор вырабатывается лимфоцитами под влиянием митогенов.

Фактор переноса обладает способностью переносить состояние сенсибилизации на интактные лимфоциты; это термостабильный пептид, содержащий в своей структуре гипоксантин и фолиевую кислоту, молекулярная масса его менее 10 000 дальтон.

К медиаторам следует отнести также и лимфотоксины, опосредующие эффекторнную, киллерную активность T-лимфоцитов, которые вызывают лизис клеток-мишеней. Эти полипептиды отличаются молекулярной гетерогенностью. Предполагают, что они образуют систему взаимосвязанных субъединиц, способных к самосборке.

Одним из механизмов клеточных коопераций являются межклеточные медиаторные взаимодействия с помощью различных интерлейкинов. Описаны медиаторы T-лимфоцитов, оказывающие хелперное и супрессорное влияние на иммунный ответ. Среди них есть и антигенспецифические и антигеннеспецифические факторы. Показано, что синтез первых детерминируется генами главного локуса гистосовместимости. Супрессорный эффект обеспечивается несколькими медиаторами T-супрессоров, которые могут работать наподобие цепной

реакции.

Хелперные и супрессорные специфические медиаторы - это белковые молекулы с молекулярной массой 30 000 50 000 дальтон, содержат АНТ-детерминанты и антигены комплекса гистосовместимости. Они участвуют в реализации межклеточных коопераций при распознавании антигена и при запуске иммунных реакций.

Таким образом, перечисленные выше лимфокины, интерлейкины и монокины играют ведущую роль в развитии и регуляции реакций клеточного иммунитета и регулируют пролиферацию и дифференцировку B-клеток.

В основе функционирования иммуномедиаторов, очевидно, генетически детерминированы такие процессы, как изменение конформационной лабильности, процессы диссоциации и ассоциации субъединиц, рестрикция и процессинг белковой молекулы и другие пострибосомальные модификации.

Таким образом, следует признать, что различные биологически активные олигопептиды, в том числе регуляторные пептиды, нейропептиды, регуляторы желудочно-кишечного тракта, иммуномедиаторы отличаются полифункциональностью наряду со специфической активностью. Это требует пересмотра принципиального вопроса об автономности иммунной системы. Наряду с автономной ауторегуляцией (а этот факт нельзя опровергнуть) иммунная система находится под сложным влиянием различных нейроэндокринных медиаторных воздействий, что обеспечивает общий гомеостаз и гармоническое функционирование всего организма. Высокая биологическая активность регуляторных пептидов, в том числе центральных иммуномедиаторов, в значительной степени способствует межсистемным регуляторным взаимодействиям.

Активация Т-лимфоцитов.

Для активации Т-лимфоцитов необходимы два сигнала: тройное взаимодействие между антигеном, гликопротеином HLA и TCR лимфоцита и высокая локальная концентрация ИЛ-1, продуцируемого антигенпредставляющей клеткой. В результате цепи биохимических реакций, которые происходят в процессе активации, лимфоцит увеличивается в размерах, приобретает морфологию бластов и из фазы клеточного цикла G0 переходит в фазу G1. Активированный Т-лимфоцит начинает продуцировать ИЛ-2, который служит для него ростовым фактором, а также, в свою очередь, стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и других иммуноцитов, имеющих рецепторы к ИЛ-2. Одновременно ускоряется дифференцировка Т-лимфоцитов в клетки-эффекторы, которые приобретают способность к продукции целого арсенала белков – цитокинов, необходимых для реализации их функций Т-хелперов (Th2), воспалительных (Th1) или цитотоксических Т-лимфоцитов.

Активированные Т-лимфоциты несколько меняют свой поверхностный фенотип. На их мембранах повышается количество адгезионных молекул, способствующих более эффективному взаимодействию с клетками-мишенями. При этом активированные Т-лимфоциты утрачивают поверхностные L-селектины и хоминг-рецептор (CD44), что снижает их способность к рециркуляции. Вместо этого они усиленно экспрессируют интегрин, позволяющий им прилипать к эндотелию сосудов с последующей миграцией в очаг инфекции или воспаления. Кроме того, на активированных Т-лимфоцитах экспрессируются новые маркеры, среди которых и антигены гистосовместимости II класса.

В очаге воспаления активированные Т-лимфоциты продуцируют цитокины, способствующие рекрутированию в очаг макрофагов и их активации. Между мононуклеарными фагоцитами и лимфоцитами существует двусторонняя взаимосвязь. В частности, макрофаги продуцируют и секретируют ИЛ-1, активирующий Т-хелперы. Активированные Т-хелперы продуцируют и секретируют ИФНg, активирующий функции макрофагов, в частности, выработку ИЛ-1.

Основные формы проявления иммунного ответа организма, реализуемого преимущественно Т-системой иммунитета.

Решающий момент специфического иммунного ответа – это ответ CD4+-Т-лимфоцитов хелперов на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: с преобладанием антител (гуморального) или с преобладанием Т-клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки CD4+-лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так в присутствии IL-12 и g-интерферона CD4+ лимфоциты дифференцируются в воспалительные Th1-клетки, начинают продуцировать и секретировать IL-2, g-интерферон, туморнекротизирующий фактор (TNF)и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие IL-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а g-интерферона – естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии IL-4 CD4+ лимфоциты дифференцируются в хелперы Th2, которые начинают продуцировать и секретировать IL-4, IL-5, IL-6, TNFи запускают гуморальный иммунный ответ (синтез специфических антител). Воспалительные Th1лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а хелперы Th2нужны для эффективной защиты против внеклеточных паразитов. Между этими двумя популяциями CD4+ клеток отношения антагонистические: IL-4 ингибирует генерацию воспалительныхTh1и продукцию g-интерферона, а g-интерферон ингибирует пролиферацию Th2и продукцию IL-4.

Клеточный иммунный ответ проявляется более разнообразно, чем гуморальный. Наиболее распространенным является цитотоксический ответ, т.е. иммунная реакция, приводящая к формированию антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов, способных разрушать инфицированные клетки, на поверхности которых экспрессирован опознаваемый антиген (вирусный или опухолевый). Клеточным механизмам принадлежит основная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (микобактерий туберкулеза, простейших, грибов, вирусов). Способность перечисленных микробов переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации таких микробов необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Специфичность его определяется антигенраспознающими CD8+Т-лимфоцитами, которые образуют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов (CTL).

Клеточный иммунный ответ подразумевает накопление в организме клона Т-лимфоцитов, несущего специфические для данного антигена антиген-распознающие рецепторы и ответственного за клеточные реакции иммунного воспаления – гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), в которых кроме Т-лимфоцитов участвуют и активированные макрофаги. В основе клеточных реакций ГЗТ лежит иммунное воспаление. Основную роль в его развитии играют сенсибилизированне CD4+ лимфоциты в их Th1 варианте, что, по-видимому, связано с особенностями презентации антигена и его химической природы (микробы, вызывающие ГЗТ, содержат в своем составе липидные компоненты, важные для направления реакции в данное русло), а также способа проникновения антигена в организм (преимущественно через кожу).

Особой формой специфического иммунного ответа на контакт иммунной системы с чужеродным антигеном является формирование иммунологической памяти, которая проявляется в способности организма отвечать на повторную встречу с тем же антигеном так называемым вторичным иммунным ответом более быстрым и более сильным. Эта форма иммунного ответа связана с накоплением клона долгоживущих клеток памяти, способных распознать антиген и ответить ускоренно и усиленно на повторный контакт с ним.

Альтернативной формой специфического иммунного ответа является формирование иммунологической толерантности, т.е. неотвечаемости на собственные антигены организма (аутоантигены). Такая толерантность приобретается организмом в период внутриутробного развития, когда функционально незрелые лимфоциты, потенциально способные распознавать собственные антигены, в тимусе вступают в контакт с этими антигенами, что приводит их к гибели или инактивации (негативная селекция).

Описаны проявления клеточного иммунитета, связанные с пересадками чужеродных клеток и тканей – реакция отторжения трансплантата и реакция трансплантат против хозяина.

Заключение.

В процессах формирования иммунитета Т-лимфоциты играют ведущую роль, являясь, по образному выражению Дэвиса, "дирижерами иммунологического оркестра". При контакте с соответствующим антигеном Т-лимфоциты, так же как и В-клетки, дифференцируются и делятся, в результате чего в организме увеличивается популяция Т-клеток, активных против того же самого антигена. Взаимодействие с антигеном стимулирует не только митотическую активность

Т-лимфоцитов, но и их способность продуцировать и выделять в окружающую среду низкомолекулярные вещества, названные лимфокинами. С помощью лимфокинов Т-лимфоциты вовлекают в реакцию против чужеродных антигенов разнообразные подвижные и неподвижные клетки организма. Так, под влиянием лимфокинов изменяется проницаемость кровеносных и лимфатических сосудов, стимулируется мембранная активность клеток (способность к пиноцитозу и фагоцитозу), активно изменяется направление миграции клеток крови, про-

исходит задержка подвижных клеток, в клетках стимулируются энергетические процессы, биосинтез белков, освобождение внутриклеточных гранул и другие процессы. В настоящее время известно более 15 различных лимфокинов, с помощью которых Т-лимфоциты не только вовлекают в процесс защиты организма от всего чужого клетки разных органов и систем организма, но и регулируют их активность и степень участия в иммунологических реакциях. Именно благодаря своей биологической активности лимфокины называют гуморальными медиаторами клеточного иммунного ответа.

Дата добавления: 2014-01-07