Регуляция стероидогенеза в железах

Функция семенников регулируется ЛГ (Лютропин) и ФСГ (рис.8-7сер). ЛГ стимулирует стероидогенез и образование тестостерона, связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток Лейдига (аналогичные рецепторы ЛГ найдены на поверхности клеток желтого тела) и активируяаденилатциклазу, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации сАМР. В результате ускоряется процесс отщепления боковой цепи холестерола. Обусловлено ли это активацией или индукцией фермента или же усилением транспорта холестерола к ферменту, пока не установлено. Весьма возможно, что в данном случае имеет место индукция какого-то белка, ускоряющего этот процесс. Сходство между рассматриваемым эффектом ЛГ и действием АКТГ на надпочечники очевидно.

Хотя ЛГ (или ХЧГ) по имеющимся данным индуцирует ферменты стероидогенеза, включая 3 бета-ОН-СД, С17-20-лиазу и 5 альфа-редуктазу, первичный эффект проявляется, по-видимому, на каком-то этапе превращения холестерола в прегненолон.

Регуляция функции гонадотропинов по принципу обратной связи, вероятно, обеспечивается связыванием тестостерона со своим рецептором (рис.8-7сер и рис.11-6сер) в гипоталамусе и ингибированием высвобождения или продукции гонадолиберина, а возможно, путем подавления обеих функций. Не исключено также, что ингибируется действие гонадолиберина на ЛГ-продуцирующие клетки передней доли гипофиза.

В норме высвобождение гонадолиберина (ГнРГ) имеет пульсирующий характер; в экспериментальных системах максимальное образование гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) наблюдается лишь при имитации пульсирующего поступления ГнРГ. Длительное воздействие постоянно повышенной концентрации гонадолиберинов приводит, по- видимому, к десенсибилизации клеток-мишеней и сильному подавлению секреции ЛГ и ФСГ; вот почему длительно действующие аналоги ГнРГ могут оказаться эффективными в качестве контрацептивных агентов.

До пубертатного периода в сыворотке крови содержится очень мало тестостерона. На ранних этапах полового созревания усиливаются связанные со сном импульсы секреции ЛГ и ФСГ. Когда уровень тестостерона в сыворотке повышается, появляются вторичные половые признаки. Сигнал запуска для этого процесса пока еще не расшифрован; согласно наиболее распространенной гипотезе, гипоталамические центры, ответственные за образование гонадолиберинов, становятся менее чувствительными к ингибирующему действию половых стероидных гормонов по принципу обратной связи.

Синтез различных стероидных гормонов из холестерина осуществляется последовательными ферментативными реакциями. Основной путь стероидогенеза, приводящий к образованию минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов, представлен на рис.1-5сер.

Первая стадия на пути превращения холестерина в прегненолон является реакцией, которая происходит во всех стероид-продуцирующих тканях и считается, что она является стадией, лимитирующей скорость стероидогенеза. В соответствии с этим, регуляция стероидогенеза во всех тканях осуществляется, главным образом, за счет изменения скорости именно этого ферментативного превращения. Реакция удаляет боковую цепь из молекулы холестерина, поэтому она известна как отщепление боковой цепи холестерина. Поскольку фермент, катализирующий отщепление боковой цепи холестерина, локализован, главным образом, во фракции митохондрии, транспорт холестерина из цитозоля в митохондрии клетки необходим для синтеза стероидов. Таким образом регуляция транспорта холестерина играет важную роль в контроле биосинтеза стероидных гормонов.

После образования прегненолона в стероид-продуцирующих клетках, его дальнейшие превращения определяются распределением относительных активностей стероидогенных ферментов внутри клеток. Н екоторые ферментативные реакции, указанные на рис.1-5сер, происходят только в определенных тканях, и поэтому продукты этих реакций образуются только в этих тканях. Например, 11-гидроксилирование и 21-гидроксилирование обнаруживается только в коре надпочечников и в результате этого образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов ограничивается только этой железой.

Как можно видеть из рис. 1-5сер, многие стадии стероидогенеза являются реакциями гидроксилирования, хотя и другие типы реакций принимают участие в этом процессе. Каждый фермент имеет тенденцию локализоваться в специфических субклеточных образованиях.

Таким образом, последовательная модификация стероидной молекулы в ходе стероидогенеза требует ее перемещения от одного субклеточного образования к другому. Внутриклеточная миграция, необходимая для биосинтеза кортизола, например, представлена на рис.1-6сер. Мало известно о механизмах, определяющих внутриклеточное перемещение стероидов, и, в особенности, о механизмах, предотвращающих свободную диффузию промежуточных продуктов биосинтеза из клетки. Постулируется участие в этом транспортных белков, но оно пока не доказано экспериментально. Каким бы не был этот механизм, внутриклеточная миграция, необходимая для биосинтеза гормонов, осуществляется очень эффективно, так что очень мало промежуточных продуктов в нормальных условиях секретируется клеткой. Таким образом, ферментативная модификация стероидного ядра продолжается до тех пор, пока не образуется конечный продукт секреции.

В отличие от пептидных гормонов не существует никакого механизма, способствующего накоплению стероидных гормонов в клетке. Только гормональный предшественник в форме эфиров холестерина накапливается в стероид-продуцирующих клетках в значительных количествах.

Поскольку стероид хорошо растворим в липидной среде, стероидные гормоны после их образования легко диффундируют через липидную клеточную мембрану в кровяное русло.

Таким образом, процессы биосинтеза и секреции стероидных гормонов тесно связаны и скорость их секреции целиком определяется механизмами регуляции скорости биосинтеза гормонов (стероидогенеза).

2.2.1.Внутриклеточные рецепторы стероидных гормонов

важная группа индуцируемых генов - это гены индуцируемые под действием низкомолекулярных стероидных и тироидных гормонов, а также таких регуляторов развития и морфогенеза, как витамин D и ретиноевая кислота.

Эта регуляция появляется в процессе эволюции при переходе от одноклеточных к многоклеточным организмам. например у дрожжей нет соответствующих генов, а у нематоды их более 200. Это связано с процессами развития многоклеточных организмов.

Стероидные и тироидные гормоны, витамин D и ретиноевая кислота в силу своей гидрофобности легко проникают в ядро и связываются с рецепторами.

Рецепторы этих гормонов и регуляторов в своей структуре имеют похожий Zn-фингерный домен - C4 домен Последовательность Nys-X2 - Cys -X13 -Cys-X2 -Cys, в которой 4 остатка цистеина способны образовывать комплекс, давая структуру цинкового пальца. Эта укладка способна участвовать в связывании рецептора с ДНК.

В каждой молекуле рецептора стероидных гормонов содержится по два таких домена. В связывании с ДНК участвует комплекс из двух молекул рецептора. Разные структуры глюкокортикоидного и эстрогенового рецепторов позволяют им связывать разные гормоны. Но при этом они очень близки: замещение всего двух определaнных аминокислот в глюкокортикоидном рецепторе меняет его специфичность, превращая в эстрогеновый.

Дата добавления: 2014-01-07