Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Передача сигнала внутриклеточная: рец




факторов рост. SH домены, Ras-

Процессы стимуляции тирозинкиназной активности при связывании агонистов рецепторами ростовых факторов достаточно хорошо известны [ Буланова Е.Г., Будагян В.М., 1993 ]. Связывание лиганда с рецептором, обладающим собственным тирозинкиназным доменом, вызывает аутофосфорилирование рецептора. Важный принцип в активации рецепторных тирозинкиназ заключается в их димеризации под действием лиганда, Предполагается, что при димеризации две молекулы рецептора фосфорилируют друг друга по остаткам тирозина в цитоплазматическом домене. Если одна из субединиц не имеет киназной активности вследствие, например, какого то повреждения, димер не активируется.

Необходимо отметить, что при связывании лиганда происходит фосфорилирование молекулы рецептора по нескольким сайтам [ Буланова Е.Г., Будагян В.М., 1993, Arvidsson A.-K. ea, 1994 ]. Предполагается, что каждый из сайтов фосфорилирования в рецепторе играет определенную роль при развитии дальнейших событий передачи сигнала [ Arvidsson A.-K. ea, 1994 ].

На этом этапе в передачу сигнала вступают так называемые белки-адапторы, и для их функционирования очень важны содержащиеся в них домены гомологии белку Src (SH2-домен иSH3-домен).

SH2-Домены опосредуют взаимодействие SH2- содержащих белков с другими белками, фосфорилированными по тирозину. Подобные взаимодействия могут осуществляться и внутримолекулярно [ Weng Z. ea, 1994 ]. В конечном счете это приводит к изменению активности взаимодействующих молекул. В частности, определенные изоформы фосфолипазы Ссодержат SH2-домен и является субстратом для тирозинового фосфорилирования рецептором PDGF и рецептором EGF [ Weng Z. ea, 1994, Nishibe S. ea, 1990 ]. Этим способом РLC и, как следствие, PKC активируются без участия GTP-связывающих белков.

Роль SH3-домена изучена в меньшей степени, однако для регуляции активности Ras-белкаважно то, что адапторный белок Grb2 ("growth factor receptor binding protein"), который имеет один SH2 и два SH3-домена, взаимодействует посредством SH2-домена с фосфорилированным по тирозину рецептором, а посредством SH3-доменов - с фактором, изменяющим активность Ras-белка - Sos-фактором. Sos (обнаруженный изначально у дрозофилы и имеющий гомологию с подобными факторами у позвоночных, например, с человеческим Sos - hSos) - это фактор обмена гуаниновых нуклеотидов. Он активирует образование GTP-связанной формы Ras, в противоположность RasGAP (белок, активирующий GTPазные свойства Ras), который способствует накоплению GDP-связанной, неактивной формы Ras-белка [ Egan S.E. and Weinberg R.A., 1993 ]. RasGAP имеет SH2-домен и фосфорилируется по тирозину при активации рецептора PDGF и рецептора EGF [Hunter T., 1991, Weng Z. ea, 1994 ].

Эта модификация понижает активность RasGAP. Если учесть, что при этом стимулируется фактор Sos, то можно видеть, что Ras-белок активируется двояко - за счет активации активатора и репрессии репрессора.

Активация Ras- это последняя реакция на уровне цитоплазматической мембраны, определяющая дальнейшую активацию отдельного пути передачи сигнала. Ras-опосредованный сигнал передающий путь - третий регуляторный механизм, запускаемый при взаимодействии внешних факторов с мембраной клетки.

Рецепторные тирозинкиназы (receptor tyrosine kinase, RTK) [ Pazin ea 1992 ] активируются при связывании лиганда с внешним внеклеточным доменом. Важный принцип в активации рецепторных тирозинкиназ заключается в их димеризации под действием лиганда. Предполагается, что при димеризации две молекулы рецептора фосфорилируют друг друга по остаткам тирозина в цитоплазматическом домене. Если одна из субединиц не имеет киназной активности вследствие, например, какого то повреждения, димер не активируется. Фосфорилированный цитоплазматический домен приобретает способность к связыванию цитоплазматических белков, выступающих в роли передатчиков сигнала от рецептора в клетку. В связывании участвуют фосфорилированные тирозины цитоплазматического домена RTK. Сигнальные молекулы являются промежуточным звеном в многообразных откликах клетки на внешний сигнал.

Возьмем например рецептор фактора роста тромбоцитов PDGFR. После взаимодействия с фактором роста тромбоцитов (PDGF) этот рецептор автофосфорилируется и активируется. В результате он приобретает способность к взаимодействию с несколькими сигнальными молекулами. Среди них фосфатидилинозитол-3-киназа, фактор, активирующий GTP-азу GAP, ибелок с-Src.

Связывание с сигнальными молекулами происходит за счет белковых последовательностей, окружающих остаток фосфотирозина в рецепторе. Большинство сигнальных молекул содержат специфический домен SH-2, гомологичный одному из функционально важных доменов онкобелка c-Src [ Featherstone ea 1997 ]. Этот домен и осуществляет белок- белковые взаимодействие между RTK и сигнальной молекулой.

Активированный рецептор и нерецепторные тирозинкиназы фосфорилируют тирозин у нескольких белков и среди них у адапторного белка Shc. Этот белок не обладает каталитическими функциями, но за счет белок-белковых взаимодействий обеспечивает возникновение физической цепочки передачи сигнала к RAS (который также называют р21ras). Эта модификация понижает активность RasGAP. Если учесть, что при этом стимулируется фактор Sos, то можно видеть, что Ras-белок активируется двояко - за счет активации активатора и репрессии репрессора.

Для регуляции активности Ras-белка важно то, что адапторный белок Grb2 ("growth factor receptor binding protein"), который имеет один SH2 и два SH3-домена, взаимодействует посредством SH2-домена с фосфорилированным по тирозину рецептором, а посредством SH3-доменов - с фактором, изменяющим активность Ras-белка - Sos-фактором. Sos (обнаруженный изначально у дрозофилы и имеющий гомологию с подобными факторами у позвоночных, например, с человеческим Sos - hSos) - это фактор обмена гуаниновых нуклеотидов. Он активирует образование GTP-связанной формы Ras, в противоположность RasGAP (белок, активирующий GTPазные свойства Ras), который способствует накоплению GDP-связанной, неактивной формы Ras-белка [ Egan S.E. and Weinberg R.A., 1993 ]. RasGAP имеет SH2-домен и фосфорилируется по тирозину при активации рецептора PDGF и рецептора EGF [Hunter T., 1991,Weng Z. ea, 1994 ].

Активация Ras- это последняя реакция на уровне цитоплазматической мембраны, определяющая дальнейшую активацию отдельного пути передачи сигнала. Ras-опосредованный сигналпередающий путь - третий регуляторный механизм, запускаемый при взаимодействии внешних факторов с мембраной клетки.

Фосфорилированный Shc вместе с автофосфорилированным рецептором связывают SH2 доменбелка Grb2 (growth factor receptor binding protein). Этот комплекс в свою очередь присоединяетбелок Sos (Son of sevenless protein), который представляет собой белок, стимулирующий диссоциацию гуаниновых нуклеотидов из комплексов с RAS. После этого Sos способствует отделению гуанозиндифосфата (GDP) из комплекса с RAS белком. Освободившийся от GDP белок RAS теперь может вместо GDP присоединить гуанозинтрифосфат и активироваться для дальнейшей передачи сигнала. Последующая передача заключается в активации MAPK каскада

-*-*-*

 

Лекция 3. Эндокринная система.

 

Гипоталамо-гипофизарная система (ГГС)

Функция большинства желез внутренней секреции регулируется гормонами передней доли гипофиза (аденогипофиза). На высвобождение этих гормонов в свою очередь влияют гормоны нейронов гипофизотропной зоны медиальной области гипоталамуса, которые оказывают либо стимулирующее, либо тормозное действие на гипофиз и называются соответственно рилизинг-факторы и ингибирующие факторы. Рилизинг-факторы высвобождаются из нервных отростков в области срединного возвышения и через гипоталамо-гипофизарную систему с кровью поступают к аденогипофизу. Принцип регуляции заключается в том, что при повышении содержания в плазме гормонов периферических эндокринных желез уменьшается выброс соответствующего рилизинг-фактора в кровеносные сосуды медиальной области гипоталамуса. Регуляция по принципу отрицательной обратной связи, в которой участвуют медиальный гипоталамус, гипофиз и периферические эндокринные железы, действует даже в отсутствии влияний со стороны ЦНС. Регуляция сохраняется после полного отделения медиальной области гипоталамуса от остальных отделов ЦНС. Роль ЦНС заключается в приспособлении этой регуляции к внутренним и внешним потребностям организма. Например, при стрессе возрастает секреция кортизола корой надпочечников в результате того, что увеличивается активность нейронов медиальной области гипоталамуса, что ведет к усиленному выделению рилизинг-фактора в срединном возвышении.

Центральная регуляция гипоталамо-гипофизарной эндокринной системы осуществляется преимущественно центрами преоптической области, лимбической системы и среднего мозга. Влияние этих центров переключается через латеральную область гипоталамуса. Полагают, что сигналы от этих центров передаются нейронами, медиаторами которых служат норадреналин, дофамин или серотонин. Возможно, к этим центрам также поступает информация о содержании эндокринных гормонов в плазме крови по принципу обратной связи. Нейроны, входящие в состав регуляторных систем, способны специфически реагировать на гормоны эндокринных желез и накапливать их.

В тесном взаимодействии нервных и эндокринных структур гипоталамуса можно убедиться на примере связей нейронов гипофизотропной зоны. На нейрон, секретирующий какой-либо рилизинг-фактор, могут оказывать влияние афферентные нейроны лимбической системы (миндалины и гипокампа), преоптической области и передней части гипоталамуса. Двигательные отростки этого нейрона идут к самым различным отделам головного мозга. Такие нейроны обладают свойством саморегуляции по принципу возвратного торможения. Во всех двигательных отростках подобных нейронов медиатором, видимо, служит рилизинг-фактор. Таким образом, эти клетки гипофизотропной зоны являются, с одной стороны, конечными интегрирующими клетками, а с другой - эндокринными клетками, образующими гормон.

 




Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2014-01-07; Просмотров: 453; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2024) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление




Генерация страницы за: 0.013 сек.