Метаболтзм

Распад ПТГ начинается спустя примерно 20 минут после синтеза проПТГ и на первоначальном этапе не зависит от концентрации кальция; распаду подвергаются молекулы гормона, находящиеся в секреторных везикулах. Вновь образованный ПТГ либо немедленно секретируется, либо накапливается в везикулах для последующей секреции. Процессы распада начинаются после того, как секреторные везикулы попадают в компартмент накопления.

В ходе протеолитического расщепления ПТГ образуются весьма специфические фрагменты (рис. Паратиреоидный гормон: предшественники и продукты расщепления), причем большое количество С-концевых фрагментов ПТГ поступает в кровь. Их молекулярная масса составляет около 7000.

В основном это последовательности ПТГ 37-84, в меньшей степени ПТГ 34-84. Большая часть новосинтезированного ПТГ подвергается протеолизу; в целом на один моль интактного ПТГ секретируются примерно два моля С-концевых фрагментов. Таким образом, ПТГ в крови представлен в основном этими молекулами. Биологическая роль С-концевых фрагментов ПТГ не выявлена, но возможно, что они удлиняют время существования гормона в кровотоке. В ткани паращитовидных желез был обнаружен ряд протеолитических ферментов, в том числе катепсин B и катепсин D. Катепсин B расщепляет ПТГ на два фрагмента - ПТГ 1-36 и ПТГ 37-84: последний не подвергается дальнейшему протеолизу, а ПТГ 1-36 быстро последовательно расщепляется до ди- и трипептидов. ПроПТГ не поступает в кровь; ПТГ 1-34 выходит из железы в минимальных количествах (если вообще выходит). ПрепроПТГ удалось идентифицировать путем расшифровки кодирующей последовательности гена ПТГ. Протеолиз ПТГ проходит в основном в паращитовидной железе, но, кроме того, как показано в ряде работ, секретированный ПТГ подвергается протеолизу и в других тканях. Однако вклад этого протекающего вне эндокринной железы процесса в общий протеолитический распад ПТГ не определен; неизвестно также, какие протеазы участвуют в расщеплении и насколько сходны последовательность и продукты протеолиза.

В периферическом обмене секретированного ПТГ участвуют печень и почки. После гепатоэктомии фрагменты ПТГ 34-84 практически исчезают из крови, из чего следует, что печень служит основным органом, в котором они образуются. Роль почек состоит, по-видимому, в удалении из крови и экскреции этих фрагментов. Периферический протеолиз ПТГ протекает главным образом в купферовых клетках, выстилающих просвет синусоидов печени. Эндопептидаза, ответственная за начальный этап протеолиза (расщепление на N- и C-концевые фрагменты), локализована на поверхности этих макрофагоподобных клеток, непосредственно контактирующих с плазмой крови. Этот фермент, который также является катепсином B, расщепляет ПТГ между 36-37 остатками; аналогично событиям в паращитовидной железе образовавшийся C- концевой фрагмент продолжает циркулировать в кровотоке, а N- концевой быстро распадается.

ПТГ-подобные пептиды - гормоны. Эти пептиды содержат не менее 130 (139-173) аминокислот, при этом 8 из первых 13 N-концевых аминокислот у ПТГ и ПТГ-подобных пептидов идентичны. Разные ПТГ-подобные пептиды образуются путем альтернативного сплайсинга. Их N-концевые фрагменты (30 аминокислот) идентичны N-концевому фрагменту ПТГ. Ген, кодирующий ПТГ-подобные пептиды, находится на 12-й хромосоме, тогда как ген ПТГ - на 11-й хромосоме. Полагают, что эти гены имеют общее происхождение. Сходство гормональной активности ПТГ и ПТГ-подобных пептидов объясняют идентичностью их N-концевых фрагментов. Различия ПТГ и ПТГ-подобных пептидов обусловлены, по-видимому, размерами С-концевых фрагментов: у ПТГ-подобных пептидов они значительно больше, чем у ПТГ. Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не обнаружены; они связываются с рецепторами ПТГ.

ПТГ-подобные пептиды связываются с рецепторами ПТГ в костях и почках, вызывая усиленную резорбцию костей, угнетение остеогенеза, повышенную канальцевую реабсорбцию кальция, фосфатурию и повышение уровня цАМФ в моче. Все это приводит к гиперкальциемии. ПТГ-подобные пептиды в крови выявляют примерно у 80% больных с паранеопластической гиперкальциемией. Эктопическая продукция самого ПТГ - редкость.

В основе структуры тиреоидных гормонов лежит тирониновое ядро, которое состоит из двух конденсированных молекул L- тирозина. Важнейшая структурная характеристика гормональноактивных производных тиронина - наличие в их молекуле 3 или 4 атомов йода. Таковы

трийодтиронин (3,5,3'-трийодтиронин, Т3) и

тироксин (3,5,3',5'-тетрайодтиронин, Т4) - гормоны фолликулярных клеток щитовидной железыпозвоночных, осуществляющие регуляцию иодного обмена, энергообмена, синтеза белка иразвития организма. Структура тироксина впервые охарактеризована Кендаллом (1915),трийодтиронина - Гроссом и Питт-Риверсом (1952).

Т3 и Т4 *обнаружены также в некоторых синезеленых водорослях.

В отличие от катехоламинов, тирониновые гормоны за счет присутствия в их молекуле двух плоских бензольных колец относительно плохо растворимы в воде при нейтральных значениях рН. Их водорастворимость значительно возрастает при увеличении щелочности среды. Вместе с тем они хорошо растворимы в некоторых спиртах и, в частности, в бутаноле, что используется при определении гормонов в плазме крови и тканях. В связи с относительно низкой полярностью тирониновых соединений они обладают достаточно выраженной липофильностью и, в отличие от катехоламинов, сравнительно легко могут проходить через клеточные мембраны.

Тиреоидные гормоны проникают в ядро и взаимодействуют со своими рецепторами

Биологическая активность тиреоидных гормонов определяется совокупностью структурных особенностей их молекулы: целостностью тиронинового ядра и присутствием 3 или 4 атомов йода в определенных позициях ядра. В случае разрушения тирониновой структуры происходит почти полная инактивация этих гормонов. Так, йодтирозины практически неактивны по сравнению с йодтирониновыми гормонами. Также неактивны дезаминированные (йодтиропировиноградные кислоты) и декарбоксилированные (йодтироуксусные кислоты) метаболиты гормонов. Не менее важную роль в проявлении специфической активности гормонов играют степень их йодирования и положения атомов иода в кольцах. Так, монойодтиронины и дийодтиронины биологически неактивны. Активны лишь тиронины, содержащие 3 или 4 атома йода. При этом наибольшее значение имеет йодирование 3-го и 5-го положений в кольце А и 3'-го положения кольца В. Показано, что наибольшей силой биологического действия обладает3,5,3'-трийодтиронин, тетрайодтиронин (тироксин) менее эффективен, а 3,3',5'-трийодтиронин вообще не обладает гормональной активностью.

3.3.1.Биосинтез и транспорт иодсодержащих гормонов

Дата добавления: 2014-01-07