Практика оптимизации затрат на валидацию

Уровень четвертый. Тесты SAT

Валидация программного обеспечения

Если ферментеры приобретаются с программным обеспечением MFCS/win, то проводится его валидация. Обычно это программное обеспечение используется для дистанционного управления процессом культивирования с помощью персонального компьютера, находящегося за пределами ферментационного зала. Оно позволяет оператору не только дистанционно управлять ферментацией, но и осуществлять визуализацию процесса на экране монитора и документировать его в соответствии с требованиями GMP.

Валидация программного обеспечения проводится по специальной методике, изложенной в многостраничном документе, называемом Validation Work Book.

Объем валидационных исследований зависит от конкретного исполнения программного обеспечения в соответствии с требованиями заказчика. В частности, от числа одновременно управляемых ферментеров, которых может быть от 1 до 16, конфигурации программы, числа персональных компьютеров, используемых в сети, организационной иерархии пользователей и др.

При выполнении валидации программного обеспечения заполняются валидационные протоколы и оформляется отчет по валидации.

Четвертым уровнем валидационной поддержки являются квалификационные испытания, выполняемые специалистами фирмы SBBIS на производственной площадке заказчика. Они называются On Site Acceptance Test (SAT) и проводятся после доставки оборудования заказчику, завершения его монтажа и подключения к технологическим средам.

Есть два варианта проведения тестов SAT. По первому варианту они проводятся без предварительного проведения тестов FAT. В этом случае квалификацию IQ/OQ проводит группа немецких специалистов, которая специально выезжает к заказчику для выполнения тестов SAT. План тестов SAT полностью повторяет тесты FAT, перечисленные выше.

По второму варианту, сначала проводятся тесты FAT на заводе фирмы в Германии. Затем оборудование упаковывается и транспортируется на предприятие заказчика. После проведения монтажных и пусконаладочных работ проводятся тесты SAT. Они выполняются только по тем позициям, на которые могла оказать влияние частичная разборка и транспортировка оборудования. Обычно квалификация проводится по второму варианту. Первый вариант используется только при реализации очень крупных проектов, выполняемых немецкой фирмой под ключ.

Валидация является сложным, длительным и дорогостоящим процессом. Это же относится и к квалификации технологического оборудования. Надлежащая организация проведения этих работ требует привлечения высококвалифицированных специалистов, а также дорогостоящего приборного и аппаратурного оснащения. Разработка валидационной и квалификационной документации предполагает детальное знание процессов и используемого оборудования. Заполнение валидационных протоколовтребуется осуществлять в соответствии с международной практикой оформления валидационной документации. Вышеперечисленные обстоятельства могут поставить в тупик службы валидации фармацевтических предприятий. В этих условиях возникает задача поиска решения, которое позволило бы решить проблему валидации быстро и с наименьшими затратами.

Мировая практика выработала такое решение. Оно состоит в приобретении квалификационной документации и в оплате квалификационных тестов в объеме IQ/OQ при закупках фармацевтического оборудования. Для оптимизации затрат квалификацию оборудования следует проводить в форме тестов FAT. В этом случае заказчик получает не только полностью квалифицированное оборудование с полным пакетом документации, но и разнообразные ноу-хау, как в области валидации, так и ведения документации в соответствии с правилами GMP.

В частности, фирма SBBIS предоставляет перечисленный выше пакет документации, включая базовую документацию, СОПы квалификационных тестов, протоколы и отчеты по квалификации. Оформленные квалификационные протоколы в полной мере раскрывают международные правила оформления документации по GMP. Однако этим не исчерпываются все получаемые преимущества. Немецкая фирма предлагает бесплатное двухнедельное обучение персонала заказчика проведению квалификационных испытаний. Обучение проводится на заводе в Германии во время выполнения тестов FAT. При этом специалисты фармацевтических предприятий обучаются тому, как проводятся испытания, с помощью каких приборов и оборудования, как и по каким правилам, оформляются квалификационные протоколы и отчеты. В последующем полученные знания используются при квалификационных испытаниях во время проведения ревалидации на предприятии заказчика.

Обычно при производстве различных продуктов используется одно и то же оборудование. Поэтому продукция может быть загрязнена остатками предыдущих партий продукции или ранее использовавшегося сырья, моющими или дезинфицирующими средствами, микроорганизмами, частицами пыли, смазочными материалами, вспомогательными веществами, промежуточной продукцией и т. п.

Очистка может быть определена как удаление отходов и загрязняющих веществ (контаминантов - contaminants). Валидацию процесса очистки оборудования следует планировать для каждой единицы оборудования, но в тоже время достаточно проводить валидацию только процесса очистки поверхностей оборудования, непосредственно контактирующих с продукцией. Валидацию считают удовлетворительной при последовательном получении трех положительных результатов.

С целью экономии ресурсов рекомендуется выполнить группирование (bracketing) схожей продукции с учетом их физических характеристик и состава, а затем проводить валидацию только для одного представителя каждой группы. Можно провести одно валидационное исследование в условиях наихудшего случая, в котором будут учтены все значимые критерии, например: максимально допустимое количество остатков продукции предыдущей партии, максимальные остатки моющих и дезинфицирующих средств, максимальная микробиологическая обсемененность и т. п.

Для того чтобы валидация имела смысл, процедуры очистки оборудования должны быть формализованы. Очистка оборудования должна проводиться после окончания каждого производственного цикла в течение времени, установленного в стандартной операционной процедуре (СОП). СОП, как минимум, должен содержать требования:

1. к способу очистки с указанием каждого критического шага;

2. перечень участков оборудования, требующих повышенного внимания;

3. перечень съемных частей оборудования и описание проведения процедуры разборки, необходимой для эффективной очистки;

4. перечень используемых моющих средств, их концентрации и экпозиции;

5. список инвентаря, применяемого для очистки оборудования;

6. к проведению визуальной проверки чистоты оборудования;

7. к маркировке, используемой для обозначения статуса оборудования.

Предприятие само устанавливает допустимые пределы содержания (критерии приемлемости) контаминантов, принимая во внимание используемые вещества и связанные с их наличием риски. Их значения должны быть обоснованными, достижимыми и поддающимися проверке.

Перед проведением валидации необходимо разработать заполняемую форму — протокол валидации процесса очистки, содержащий, как минимум, следующие данные:

1. цель процесса валидации;

2. полномочия и ответственность за проведение валидации и оценку ее результатов;

3. наименование продукции, после окончания производства которой будет проводиться валидация;

4. описание всего используемого оборудования, включая вспомогательные устройства, с указанием наиболее трудных для очистки мест (так называемые «критические зоны»);

5. время, прошедшее между завершением технологического процесса и началом процесса очистки;

6. описание процесса очистки оборудования или ссылка на соответствующую СОП;

7. количество последовательно проведенных циклов очистки;

8. любые требования к рутинному контролю;

9. используемые методики отбора проб или ссылки на них;

10. используемые аналитические методы с указанием предела количественного обнаружения, или ссылки на соответствующие методики или СОП;

11. критерии приемлемости, включая обоснование их установления;

12. перечень других продуктов, процессов и/или оборудования в случае применения концепции «группирования»;

13. требования к проведению валидации и последующему мониторингу.

Этапы проведения валидации очистки:

1. составление и утверждение плана валидации (validation protocol)

2. проведение процесса очистки оборудования
С цель избежать неконтролируемой вариабельности в процессе очистки FDA рекомендует использование процедур основанных на технологии CIP (FDA, March 1998). Однако в некоторых случаях более практичным является использование процедур ручной очистки (manual procedure). В таких случаях при проведении валидации должны быть учтены подготовка операторов и различие в их навыках, чтобы избежать влияния индивидуального выполнения процедуры оператором на полученные результаты.

3. визуальная проверка чистоты оборудования на отсутствие видимых загрязнений

Отбор проб должен проводиться после окончания процесса очистки и сушки оборудования в течение времени, указанного в протоколе валидации.

Прямой отбор проб с поверхности (метод мазков — swabbing (or direct surface sampling) method) используется для оценки качества очистки тех поверхностей оборудования, с которыми может соприкасаться продукт. Этот метод рекомендуется использовать для оборудования, имеющего неровные поверхности или не дающего возможности получить пробы методом смыва. Пробы отбирают не менее чем с пяти участков с помощью трафарета, имеющего стандартный размер, например, 25 см2 или 100 см2, и тампона, пропитанного растворителем для рассматриваемых веществ. Содержимое тампона экстрагируют и определяют количественный уровень вещества в жидкости. Затем рассчитывают общее количество остатков, присутствующих на поверхности. Этот конечный уровень загрязнения должен удовлетворять критерию приемлемости, установленному ранее при проведении экспериментальных исследований.

Предварительно следует определить также пригодность материала тампона и среды, используемых для отбора проб. Выбор материала тампона может повлиять на возможность точного отбора пробы. Поэтому в экспериментальных исследованиях следует установить, какое количество вещества переходит с тампона в среду для отбора проб и/или растворитель. Важно также убедиться, что среда для отбора проб и/или растворитель могут быть использованы (внешний вид, срок годности, готовность и т. д.).
Важным преимуществом метода мазков является то, что используя его можно получить точную информацию о том, где локализуются загрязнения.

Метод смывов (анализ последних промывных вод – final rinse, rinse sampling method) удобен для оценки эффективности очистки систем, к которым нет прямого доступа, или частей оборудования, которые нельзя демонтировать. Использование этого метода позволяет проводить отбор проб с большей площади поверхности, а также для очищаемых на месте систем (CIP).
При использовании этого метода очищенное и высушенное оборудование промывают небольшим количеством дистиллированной воды. К воде при необходимости добавляют небольшое количество спирта или поверхностно-активных веществ для улучшения растворения остатков веществ. Конкретный состав жидкости для отбора проб выбирают исходя из растворимости вещества и пригодности пробы для последующего анализа. Необходимо отобрать пробы жидкости и определить в них содержание остатков контаминантов (в мг/мл), а затем рассчитать общее количество содержащихся в смывах остатков и сравнить полученные результаты с критериями приемлемости.

Часто в качестве жидкости для отбора проб используются пробы воды, используемой для последнего ополаскивания оборудования.
Значительной трудностью при использовании данного метода является возможность получения большого разведения, поэтому количественное содержание активного вещества не всегда можно будет определить имеющимся аналитическим методом. Поэтому следует использовать ограниченный общий объем жидкости, используемой для смыва, или концентрировать пробу нагреванием или с помощью вакуумной су шилки с учетом стабильности остатков.
Иногда использование каждого из названных выше методов по отдельности не обеспечивает требуемой надежности результатов. Для надежной оценки равномерности распределения остатков на поверхности оборудования нужно проанализировать пробы, полученные методом мазка с поверхности, в сочетании с пробами, полученными методом смывов. Для получения достоверных результатов эффективности очистки возможно провести анализ последнего конденсата пара, используемого для обработки оборудования, что обеспечивает достижение труднодоступных мест.

Для продуктов с высоким содержанием микроорганизмов или подверженных микробиологическому поражению требуется проведение микробиологических испытаний. Кроме того, на содержание микроорганизмов следует испытывать оборудование с конструкцией, в которой легко удерживается и застаивается вода (шаровые кл апаны, соединения труб). При отборе проб для проведения микробиологических исследований следует использовать стерильную рамку, стерильные тампоны и/или контактные пластины (предметные стекла с нанесенной на них питательной средой).

Важным вопросом является оценка эффективности процедур очистки в отношении удаления остатков моющих средств. Моющие средства не входят в состав продукции и предназначены только для облегчения проведения очистки оборудования и, поэтому не должны оставаться на оборудовании после последней промывки. Чтобы установить допустимые пределы содержания моющего средства после очистки требуется необходимо знать их состав. В идеальном случае остатки моющих средств не должны обнаруживаться. Во время проведения валидации процесса очистки необходимо также учитывать способность моющего средства к разложению.

Следует рационально выбирать простейший метод, который может быть использован для достижения желаемой цели.

1. передача проб в химическую и микробиологическую лаборатории

Чувствительность аналитических методов должна соответствовать установленным критериям приемлемости. Аналитические методы должен быть практичными и быстрыми, и, как можно полнее использовать имеющиеся приборы на предприятии приборы и средства измерения.

1. заполнение протокола валидации;

2. повторение этапов 2-6 на еще двух партиях продукции;

3. анализ полученных результатов и сравнение их с критериями приемлемости;

4. составление отчета о валидации.

Процесс очистки оборудования, для которого доказано его соответствие содержащимся в протоколе валидации критериям приемлемости, считается валидированным. Отчет о валидации (validation report) должен быть согласован сотрудниками тех же подразделений, которые разрабатывали и согласовывали протокол валидации, и утвержден руководителем предприятия.
Если полученные результаты не соответствуют критерию приемлемости, не следует вторично проводить валидацию очистки. Необходимо еще раз оценить эффективность процесса очистки, работу операторов, используемое оборудование для оптимизации процесса очистки. Перед проведением вторичной валидации необходимо откорректировать процесс очистки (моющие средства, температура жидкости для промывки, операции очистки), модифицировать оборудование и/или провести переподготовку операторов.

Ревалидацию (re-validation) проводят в случаях изменения оборудования, состава продукции, технологических процессов, процедуры очистки, а также периодически через определенные интервалы времени, но обычно не реже одного раза в 2 года.

Дата добавления: 2014-01-07