Лекарственная регуляция

Регуляция синтеза пиримидинов

Физиологическая регуляция

Синтез пиримидинов строго контролируется

Реакции фосфорилирования тимидиловых нуклеотидов

Реакция синтеза ТМФ

Синтез ТТФ идет особым образом

Реакция фосфорилирования

Механизм реакции синтеза дезоксирибонуклеотида

После образования dАДФ, dГДФ, dЦДФ фосфорилируются, а dУДФ используется для синтеза тимидилового нуклеотида.

Три дезоксирибонуклеотида – dАТФ, dГТФ, dЦТФ сразу после синтеза используются для синтеза ДНК.

Однако известно, что в составе ДНК нет уридиловых нуклеотидов, поэтому dУДФ не превращается в dУТФ, а идет на образование тимидилового нуклеотида. Участие в этом принимает фермент тимидилатсинтаза. Донором метильной группы является N⁵,N¹⁰-метиленТГФК.

Далее тимидилмонофосфат в фосфотрансферазных реакциях фосфорилируется с образованием тимидилтрифосфата (ТТФ).

Ресинтез N⁵,N¹⁰-метиленТГФК

Важным элементом реакции синтеза ТМФ является участие N⁵,N¹⁰-тетрагидрофолиевой кислоты в качестве источника метильной группы. После реакции остается дигидрофолиевая кислота, которую необходимо вернуть в исходную форму. В этом процессе участвуют два фермента: дигидрофолатредуктаза и серин-оксиметилтрансфераза (см также):

Реакции ресинтеза N⁵,N¹⁰-тетрагидрофолиевой кислоты

Регуляция синтеза пиримидинов (пиримидиновых нуклеотидов) происходит по механизму обратной отрицательной связи, т.е. продукт реакции (совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пиримидинов такими ингибиторами являются УТФ и ЦТФ. ЦТФ ингибирует аспартаткарбамоилтрансферазу, УТФ – карбамоилфосфатсинтетазу.

Одновременно синтез пиримидинов отрицательно регулируется также пуриновыми нуклеотидами АМФ и ГМФ.

Тимидилатдифосфат (ТДФ), в свою очередь, блокирует синтез ФРДФ, который используется как при синтезе пиримидинов, так и при синтезе пуринов.

Исключительная роль тимидилатсинтазы и фолиевой кислоты в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ингибиторов этой реакции для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии ("бестиминовая смерть").

Фторурацил – противоопухолевое (цитостатическое) средство, механизм его действия определяется превращением в 5-фтор-дезоксиуридинмонофосфат (5-FdУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (5-FУТФ). 5-FdУМФ – конкурентный ингибитор фермента тимидилатсинтазы, что ведет к блокированию синтеза ДНК.

Метотрексат, аминоптерин, триметоприм являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента.

Азидотимидин (зидовудин) при синтезе ДНК на матрице ретровирусной РНК встраивается вместо dТТФ, т.к. вирусная ДНК-полимераза ("обратная транскриптаза") обладает большим сродством к нему, чем к естественному субстрату dТТФ.

Дата добавления: 2014-01-11