Негативная регуляция в системе комплемента

Выше был сделан акцент на активации комплемента, раскрывающей его многранные функции. Но должна быть и альтернатива, так как беспрепятственное развитие комплментзависимых реакций опасно для организма. Это справедливо для каждого из механизмов активации и их главных эффекторов (С3b, С5а, С3а, мембраноатакующий комплекс). Важно понимать, что, подобно другим системам плазмы, комплемент не законсервирован, а непрерывно подвергается спонтанной (физиологической) активации, которую тоже требуется контролировать.

Ингибиторы комплемента содержатся в плазме и входят в состав клеточных мембран. Плазменные ингибиторы блокируют «холостую» (самопроизвольную) активацию комплемента в жидкой фазе, а также (в случае альтернативного каскада) обрывают ее развитие на «чужих» объектах, например, бактериях1. Главное назначение антикомплементарных факторов клеточных мембран – предотвратить комплементзависимое повреждение аутологичных (собственных) клеток.

Обобщающая схема активации комплемента и основных контролирующих узлов приведена на рис. 7.

Рис. 7. Обобщающая схема активации и негативного контроля в системе комплемента. В каждом из двух каскадовобразуется собственная С3-протеаза (С3-конвертаза): C4b2a (классический путь) и C3bBb (альтернативный путь) Инициаторы продукции С3-конвертаз тоже неодинаковы. В классическом каскаде пусковая роль принадлежит фактору С1 (С1qrs), активированному иммунными комплексами (ИК). С1s-протеаза расщепляет С4 и С2 с образованием комплекса С4b2a («классическая» С3-конвертаза) и потерей фрагментов С4а и С2b. То же самое справедливо для лектинового пути. В этом случае активацию инициирует связывание маннозосвязывающего белка (МСБ) с маннозными радикалами (MR) бактерий и других микроорганизмов. Протеолиоз факторов С4 и С2 вызывает одна из протеаз (М-П2), ассоциированных с МСБ. В альтернативном каскаде процесс запускает продукт спонтанного гидролиза С3 (С3[H₂O]) (см. рис. 4). Это ведет к образованию C3b, который, связываясь с активатором (например, бактериями), продоолжает каскад. С3b присоединяет фактор В, который атакуется фактором D (готовая протеаза) с образованием «альтернативной» С3-конвертазы (C3bBb). Обе С3-конвертазы («классическая» и «альтернативная») вызывают ограниченный протеолиз С3 с образованием С3b- и С3а-фрагментов. С3b может включаться в состав С3-конвертаз с образованием финальных С5-конвертаз: C4b2a3b (классический путь) и C3bBb3b (альтернативный путь). С5-конвертазы расщепляют С5 с образованием С5а и С5b. Последний инициирует сборку мембраноатакующего комплекса. Ферментативные реакции (ограниченный протеолиз) показаны толстыми стрелками.

Блоки негативного контроля обозначены двойными рамками и двойными стрелками. Сокращения – см. в тексте.

Классический путь

Даже в отсутствии активаторов комплекс C1qrs нестабилен. Он непрерывно генерирует С1s-протеазу, угрожая началом цепной реакции1. Этому препятствует сывороточный ингибитор первого фактора – С1inh, или ингибитор С1-эстеразы. Связываясь с С1r и C1s, он подавляет их протеолитическую активность, а также способствует диссоциации С1qrs. Блокируя самоактивацию С1, С1inh почти не влияет на С1, связанный с иммунными комплексами. Иными словами, осуществляя физиологический контроль за комплементом, C1inh не препятствует реализации его эффекторных функций.

C1inh относится к группе серпинов, т.е. ингибиторов сериновых протеиназ (от англ. Ser ine P roteinase In hibitor). Он подавляет не только активность С1 (С1r и C1s), но также фактора Хагемана, а через него и всех систем, входящих в сферу его влияния (свертывание, фибринолиз, кининообразование). Врожденный дефицит С1inh (половина или треть от нормального уровня) типичен для больных с наследственным ангионевротическим отеком (отек Квинке). Они страдают частыми приступами отека мягких тканей, которые могут быть следствием гиперпродукции вазоактивных пептидов на фоне бесконтрольной активации систем комплемента и кининообразования.

Торможение активации С1 происходит и благодаря его обратным связям с факторами С4b и С3b. По крайней мере, в присутствии С2, С3 и С4 (т.е. в условиях, допускающих активацию классического каскада) потребление С1 резко снижено, возможно, за счет ковалентного связывания иммунных комплексов с С3b и C4b, что содействует экранированию С1q-рецептирующего сайта иммуноглобулинов. Не следует забывать и о спонтанном (сам опроизвольном)прекращении активационного процесса после элиминации комплементактивирующих агентов (т.е. после реализации гомеостатической функции комплемента), а также о нестабильности надмолекулярных комплексов, большинство из которых распадается в считанные минуты.

С4b и «классические» С3- и С5-конвертазы тоже находятся под негативным контролем.

В жидкой фазе образование комплекса С4b2a (С3-конвертаза) подавляется двумя факторами – С4b-связывающим белком (С4bp) и фактором I – сериновой протеазой, о которой мы поговорим подробнее в связи с регуляцией альтернативного каскада. С4bp выполняет две функции. Во-первых, он содействует распаду и без того непрочной С3-конвертазы (C4b2a), а во-вторых, связываясь с С4b, делает его чувствительным к фактору I.

На клеточных мембранах ингибиторами “классической” С3-конвертазы являются три фактора: DAF (CD55) (от англ. D ecay A ccelerating F actor – фактор, ускоряющий распад), рецептор для производных С3-фактора комплемента I типа (CR1, CD35) и MCP (CD46) (от англ. M embrane C ofactor P rotein – мембранный кофакторный белок). Они подавляют связывание С2 с С4b (DAF и CR1), ускоряют диссоциацию С4b2a (DAF и CR1), а также выступают в роли кофакторов I-протеазы, содействуя катаболизму C4b, фиксированному на мембране собственных клеток, прежде всего эндотелиоцитов и клеток крови (MCP и CR1).

Дата добавления: 2014-01-14