Фактор роста эндотелия сосудов

Мутации в EGFR, ведущие к повышению его экспрессии и гиперактивации, тесно ассоциированы с множеством раковых заболеваний, включая рак легкого, рак прямой кишки, глиобластому и т.д.

Активация рецептора EGF приводит к его димеризации, активации и аутофосфорилированию по остаткам Y992, Y1045, Y1068, Y1148 и Y1173 и последующей активации нижележащих SH2-доменсодержащих белков. Возможна также реакция трансфосфорилирования других рецепоров и их активация.

Эпидермальный фактор роста (EGF) представляет собой один из лигандов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который локализован на поверхности как нормальных, так и трансформированных эпителиальных клеток, и является ключевым трансмембранным тирозинкиназным рецептором, регулирующим клеточный рост и дифференцировку.

Под действием лигандов ERBB2 образует гетеродимеры с другими рецепторами данного семейства, что лежит в основе мощного потенцирующего эффекта на работу соответствующих сигнальных каскадов.

Это семейство включает рецептор эпидермального фактора роста (рецептор ЭФР или ERBB1), ERBB-2, ERBB-3 и ERBB-4.

Семейство тирозинкиназных рецепторов ERBB состоит из четырех функционально взаимосвязанных рецепторных молекул, которые играют важную роль в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе.

ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА И ЕГО РЕЦЕПТОР

БСИФР-3 подавляет пролиферацию и рост ткани, даже когда он лишен возможности связываться с ИФР-1 и ИФР-2. БСИФР-3 стимулирует апоптоз и способен проникать в ядро. Он кодируется р53-зависимым геном, и входит в состав проапоптотических агентов.

Таким образом, БСИФР-3 увеличивает время жизни ИФР-1, а также ИФР-2, и препятствует их взаимодействию с рецепторами.

Содержание БСИФР-3 сильно снижается при развитии рака предстательной железы - от доброкачественной гиперплазии простаты к его метастатическим формам. При этом выявляются неполноценные формы БСИФР-3.

Индукция БСИФР-3 осуществляется под влиянием дикого, но не мутантного варианта р53-зависимого гена, БСИФР-1 в эндометрии - под воздействием прогестинов.

БСИФР-3 разрушается некоторыми сериновыми протеазами – простат-специфическим антигеном, относящимся к группе калликреинов, и ингибитором-1 активатора плазминогена (урокиназы).

Взаимодействие EGF/EGFR – функционально важный аутокринный путь, который является промотором развития опухоли. Повышение экспрессии и уровня EGF приводит к усилению инвазии и метастазирования опухоли, запускает целый каскад внутриклеточных процессов, инициирующих клеточную пролиферацию и ряд других эффектов, ответственных за опухолевую прогрессию: адгезию и инвазию трансформированных клеток, включение антиапоптотических механизмов.

Онкобелок ERBB-2 (HER2, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, или Neu) может образовывать гетеродимер с любым из других представителей Erb-семейства. Сигнальные пути включают: mitogen-activated protein kinase (MAPK), phosphoinositide 3-kinase (PI3K/Akt), phospholipase C γ, protein kinase C (PKC), Signal transducer and activator of transcription (STAT).

ERBB-2 сверхэкспрессирован в 30% опухолей молочной железы. Повышение экспрессии ERBB-2 часто ассоциировано с раком яичников, желудка и агрессивными формами рака матки. Активация онкогена ERBB2 ассоциирована с плохим прогнозом заболевания.

ERBB2-рецептор – одна из молекулярных мишеней, на которую нацелен поиск новых подходов для лечения РМЖ. Известен ряд способов специфического подавления активности ERBB2, в том числе с помощью моноклональных антител (МКА) к различным участкам рецепторного белка ERBB2.

EGF может индуцировать процессы опухолевого ангиогенеза за счет повышения экспрессии другого эндотелиального фактора – фактора роста сосудов VEGF, который представляет собой гликопротеин и является одним из главных стимуляторов ангиогенеза в здоровых и поражённых раком тканях.

Дата добавления: 2014-01-14