Яды и токсины

Ядовитые вещества с древних времен привлекали к себе особое внимание. С ними связано множество легенд и преданий. Так, белому мышьяку (оксид As2O3) в течение многих веков сопутствовала слава «порошка для наследников», а в Венеции при дворе правителей держали специалистов‑отравителей. Бесчисленны и «литературные жертвы» этого элемента. Мышьяком, как правило, травила героев в своих детективах Агата Кристи. Вместе с тем давно известно, что соединения, ядовитые в больших дозах, могут быть целебными в малых, о чем говорил еще в первой половине XVI в. Парацельс. Например, традиционное орудие убийц – оксид мышьяка в небольших дозах (до 5 мг) полезен; его назначают внутрь в качестве общеукрепляющего и тонизирующего средства. Недаром алхимический символ мышьяка – змея – вошел составной частью в герб медицины.

Алхимический знак

Современный символ и символ мышьяка медицины

А какой яд самый сильный, «самый ядовитый»? Ответить на этот вопрос не так‑то просто по разным причинам. Для характеристики токсичности того или иного соединения чаще всего используют понятие летальной дозы LD50, которая вызывает гибель 50 % подопытных животных. Как правило, дозу измеряют массой яда, приходящегося на 1 кг массы животного. Однако использование понятия летальной дозы имеет свои ограничения. Во‑первых, величину LD50, определенную, например, для мышей, очень редко можно переносить на других животных, в том числе и на человека. Дело в том, что у разных животных биологическая реакция на один и тот же яд может сильно различаться. Например, ядовитость никотина для человека примерно такая же, как у цианистого калия (50–100 мг или 1–2 капли), тогда как козы и косули вообще невосприимчивы к никотину. Во‑вторых, экспериментально определенная (например, на мышах) доза LD50 зависит от того, введен ли яд подкожно, внутривенно, внутримышечно либо перорально (через пищевой тракт). Наконец, даже заведомо нелетальная доза может привести к серьезному поражению того или иного органа, особенно в долгосрочной перспективе, и вызвать в конечном счете гибель организма. Тем не менее величину LD50 широко используют на практике, в том числе для сравнения токсичности разных классов химических соединений. Самые ядовитые из известных веществ – это токсины (от греч. toxikon – «яд»), яды (обычно белковые), вырабатываемые бактериями, растениями или животными. Для них величину LD50 обычно выражают в микрограммах (миллионных долях грамма) на 1 кг массы животного (мкг/кг). Иногда приходится даже оперировать нанограммами (миллиардными долями грамма). Чемпионом среди токсинов является ботулинический токсин: для него LD50= 0,03 нг/кг = 0,00003 мкг/кг. Это в 300 млн раз меньше, чем для цианистого калия! Ботулин – белок с молекулярной массой 150 000, вырабатываемый бактериями Clostridium botulinum, которые размножаются в испорченных либо неправильно хранящихся продуктах питания (колбасах, консервах и др.) в отсутствие кислорода. Кстати, само название токсина происходит от греческого слова botulus – «колбаса». Смерть обычно наступает из‑за паралича дыхательной мускулатуры. К счастью, этот токсин не переносит повышенных температур и разрушается при кулинарной обработке. Этим и объясняется сравнительно редкое отравление ботулином. А вот с токсином столбняка – вторым по ядовитости соединением (LD50 = 0,0001 мкг/кг) знакомы очень многие: его (в инактивированной форме) вводят во время прививок. Третье место по токсичности (LD50 = 0,019 мкг/кг) занимает β‑бунгаротоксин, который вырабатывается в организме змеи бунгарос (она водится в Южной Азии). Почти равен ему по ядовитости дифтерийный токсин, вырабатываемый дифтерийными бактериями, для него LD50 = 0,024 мкг/кг. Для сравнения: величина LD50 для токсина скорпиона (титьютотоксина; от латинского названия одного из видов скорпионов Tityus serrulatus) равна 9 мкг/кг, для токсина гремучей змеи Crotalus durissus terrificus (крототоксина) – 50 мкг/кг, для токсина очковой змеи (нейротоксина) – 75 мкг/кг, а смертельная для человека доза яда кобры составляет 200 мкг/кг.

Из небелковых токсинов самые ядовитые выделены из морских организмов. Их молекулярная масса значительно меньше; так, у палитоксина (он относится к классу поликетидов) она равна «всего» 2679, а LD50 = 0,45 мкг/кг. Источник палитоксина – шестилучевые кораллы зоонтарии (Palythoa toxica и др.), от латинского названия которых образован это термин. Не исключено, что в действительности палитоксин продуцируется не самими кораллами, а вирусом, находящимся в симбиозе с кораллами. Аборигены Таити и Гавайских островов издавна использовали зоонтарии для приготовления отравленного оружия.

Еще более ядовиты майтотоксин (LD50 = 0,05 мкг/кг) и сигуатоксин (LD50 = 0,35 мкг/кг), с химической точки зрения – поликетиды. Название первого происходит от «майто» – так на Таити называют черную рыбу‑хирурга, из внутренностей которой этот токсин впервые был выделен в 1971 г. Сигуатоксин был выделен из одноклеточных жгутиковых организмов (динофлагеллятов), которые обитают в некоторых видах планктона. При размножении этих микроорганизмов в воде скапливаются вещества, окрашивающие ее в ржаво‑красный цвет; это явление известно с древнейших времен и получило название «красный прилив». Оно сопровождается массовой гибелью рыб и других морских организмов, а также отравлениями людей, употребляющих в пищу море продукты (яд накапливается в рыбах и моллюсках). Сигуатоксин выделен также из внутренностей многих видов рыб, например мурены и макрели, а название этого токсина происходит от испанского ciguatera – болезни, вызванной попаданием в организм токсина при употреблении в пищу таких рыб.

Палитоксин

Батрахотоксин (LD50 = 2 мкг/кг) относится к другому классу органических соединений – стероидным спиртам. Он выделен из кожных желез маленькой, размером всего 2–3 см, колумбийской древесной лягушки. (По‑гречески «лягушка» – batrachos; в связи с этим можно вспомнить пародийную древнегреческую поэму «Батрахомиомахия», в переводе – «Война мышей и лягушек».) Индейцы ядом из этих лягушек смазывали наконечники стрел. В США для выделения из лягушек яда и последующей расшифровки его строения была организована специальная экспедиция в Колумбию.

Майтотоксин

Примечательно, что организовала и непосредственно возглавила трудную и опасную экспедицию женщина, Марта Лэтам. Чтобы получить 11 мг яда, исследователям потребовалось выделить экстракт из кожи 5000 лягушек. Батрахотоксин, превосходящий по токсичности яд кураре, вызывает паралич сердца, дыхательной мускулатуры и мышц конечностей. В 1968 г. академик И. Л. Кнунянц и кандидат химических наук Н. А. Лошадкин опубликовали статью, в которой назвали батрахотоксин «самым сильным небелковым ядом в природе». Как видим, за прошедшие десятилетия он переместился по токсичности с первого места на четвертое.

Батрахотоксин

Один из самых знаменитых животных ядов (зоотоксинов) – тетродотоксин. Он содержится в коже и яйцах некоторых жаб, в яйцах калифорнийского тритона, в слюнных железах осьминога. Но наибольшую известность ему принесла рыба фугу, в которой яд содержится в яичниках и печени. Челюсти фугу имеют четыре долотовидных зуба, отсюда и название яда (от греч. tetra – «четыре» и odus – «зуб»). Фугу – излюбленное лакомство японцев, однако готовить блюда из нее дозволяется лишь поварам, обладающим особой лицензией, поскольку даже двухчасовое кипячение не разрушает яд. Для тетродотоксина LD50 = 10 мкг/кг, т. е 1 мг этого яда достаточно, чтобы убить человека. Тетродотоксин относится к нейротропным ядам. Его красивые молекулы, содержащие несколько циклов, действуют на вегетативную нервную систему. Они блокируют у нейронов проницаемость их мембран для ионов натрия, что практически мгновенно прерывает нервный импульс. В ряде стран на основе тетродотоксина производятся обезболивающие препараты.

Тетродотоксин

Растительные яды (фитотоксины) не такие сильные, как бактериальные и яды животного происхождения, и для них при оценке LD50 часто удобнее переходить к единицам мг/кг (1 мг = 1000 мкг). Из ядов растительного происхождения самый сильный – гликопротеин рицин (LD50 = 0,1 мг/кг), основной токсичный компонент бобов клещевины. Белковая часть рицина состоит из 560 аминокислотных остатков, полисахаридная составляет около 20 % молекулярной массы, которая равна 62 400. При попадании в организм рицин вызывает структурную перестройку клеточных мембран и нарушает внутриклеточный синтез белков. При попадании капелек рицина в легкие его токсичность примерно такая же, как у нервно‑паралитического газа зарина; в ряде стран изучались способы боевого применения рицина в виде аэрозоля. Два хорошо известных растительных яда – никотин (LD50 = = 0,3 мг/кг) и стрихнин (LD50 = 0,75 мг/кг). Последний содержится в рвотных орешках (семена Strychnos nux vomica). Оба яда относятся к алкалоидам. Регулярное вдыхание табачного дыма вызывает медленное, но неотвратимое разрушение органов человека. Вред курения становится особенно очевидным из того факта, что взрослого человека может убить инъекция никотина, выделенного из одной‑единственной сигары! К алкалоидам относится и тубокурарин, основное действующее начало яда кураре, который содержится в растении хондодендроне войлочном. Этот яд аборигены Южной Америки также используют для смазывания стрел.

Никотин

Стрихнин

Тубокурарин

В медицине широко применяется алкалоид атропин. Он содержится в красавке (Atropa belladonna), белене, дурмане и других растениях семейства пасленовых. Хотя атропин не так токсичен, как многие другие алкалоиды (для него LD50 = 400 мг/кг), именно этот яд – наиболее частая причина отравления в средних широтах. Дело в том, что маленькие дети часто принимают сладкие черные ягоды белладонны за вишневые и могут смертельно отравиться, съев всего несколько ягод.

Атропин

Сравнительно недавно в тропическом растении Dichapetalum cymosum была обнаружена очень ядовитая калиевая соль фторуксусной кислоты FCH2COOK. Это исключительно редкий случай нахождения в природе органического фторсодержащего соединения. Исследования показали, что ее токсичная доза сильно различается для разных животных: наиболее чувствительны собаки (LD50 = 0,07 мг/кг), значительно менее ядовит фторацетат калия для лошадей (1 мг/кг), крыс (7 мг/кг) и человека (до 10 мг/кг). Относительно простое строение имеют яды, содержащиеся в высших грибах. Из них один из самых токсичных – мускарин, который содержится в мухоморе красном (Amanita muscaria) и других грибах. Уже в ничтожных дозах порядка 0,001 мкг/кг мускарин снижает амплитуду и частоту сердечных сокращений, в больших дозах вызывает спазмы мышц, судороги, слюнотечение. Для человека при приеме внутрь LD50 = 0,7 мг/кг.

Мускарин

Значительно сложнее устроена молекула бициклического октапептида α‑аманитина, который содержится наряду с фаллоидином в бледной поганке (на самом деле существует несколько близких по структуре аманитинов, отличающихся радикалами R = Н, ОН или NН2). И если красный мухомор вряд ли спутаешь с другими грибами, то бледная поганка очень похожа на некоторые съедобные грибы – шампиньоны, поплавки и др. Поэтому отравление этим грибом составляет 90 % всех грибных отравлений. Для человека смертельная доза аманитина составляет 5–7 мг. Если учесть, что в одном грибе в среднем содержится 8 мг аманитина, станет понятным английское название бледной поганки – death cup, т. е. «чаша смерти». Признаки отравления – боли в животе, неукротимая рвота, понос с кровью. Интересно, что для лечения используют подкожные инъекции другого яда – атропина.

Аманитин

В продуктах жизнедеятельности микроскопических (плесневых) грибов содержатся очень ядовитые микотоксины (от греч. mykes – «гриб»). Самые токсичные из них – пенитрем А (LD50 = 1 мг/кг), выделенный из плесени Penicillium crustosum, и афлатоксин В1 (LD50 = 1,7 мг/кг). При употреблении коровами кормов, загрязненных афлатоксином В1, высокотоксичный яд (в несколько измененной форме) выделяется с молоком. Всего известно более 15 различных афлатоксинов, которые являются основными загрязнителями пищевых продуктов. Из них афлатоксин В1 оказался самым мощным из известных печеночных канцерогенов, действие которого проявляется уже при дозах 0,01 мг/кг. В ряде стран Азии и Африки выявлена прямая корреляция между частотой заболеваемости раком печени и содержанием афлатоксинов в пище. Детальное изучение микотоксинов началось после массового отравления в Англии индеек, вызванного плесенью в арахисе, которым кормили птиц. Оказалось, что в плесени содержался афлатоксин В1. Этот же микотоксин привел к таинственной смерти нескольких археологов после вскрытия пирамиды Тутанхамона (так называемое «проклятие фараонов»). К счастью, вероятность съесть заметные количества микотоксинов мала благодаря инстинктивному отвращению человека к плесени и тошнотворному запаху пораженных ею продуктов.

Пенитрем

Афлатоксин

Из синтезированных соединений наиболее токсичен 2,3,7,8‑тетрахлордибензодиоксин (LD50 = 22 мкг/кг), который обычно называют просто диоксином. Это «самый токсичный из всех рукотворных веществ, признанный в мире абсолютным ядом», как написали о нем в связи с трагедией в итальянском городе Севезо, когда в результате аварии в воздух попало 2 кг этого вещества. Молекула диоксина удивительно точно «вписывается» в рецепторы живых организмов – со всеми вытекающими отсюда последствиями, вплоть до появления злокачественных опухолей. Одно из основных отличий диоксина от природных токсинов – высокая химическая устойчивость: диоксин не разрушается микроорганизмами, практически не гидролизуется. В почве он может находиться в неизменном виде десятки лет, в воздухе – многие месяцы. Впервые на диоксин обратили внимание, когда оказалось, что примененный американской армией во Вьетнаме дефолиант (средство для удаления зеленых листьев с растений) Agent Orange представляет смертельную угрозу для людей, так как содержит в виде примеси 0,0003 % диоксина.

Диоксин

Одно из самых ядовитых средств защиты растений – фосфорорганический инсектицид паратион, он же тиофос (LD50 = 3,6 мг/кг). Это соединение, в отличие от диоксина, довольно быстро разлагается в результате гидролиза фосфорноэфирной группы. Тем не менее применение этого когда‑то распространенного пестицида в нашей стране запрещено.

Тиофос

Вероятно, самый известный яд – синильная кислота и ее калиевая соль (цианистый калий). Для этих соединений LD50 = = 10 мг/кг. Синильная кислота при попадании в организм связывается с ферментом цитохромоксидазой и блокирует клеточное дыхание. Это соединение может быть причиной отравлений при горении полимеров, содержащих азот: HCN образуется при термическом разложении найлона и полиуретанов. Опасно и употребление в пищу в больших количествах ядер абрикосовых косточек: в них цианид находится в связанном состоянии в виде гликозида амигдалина, смертельная доза которого составляет 1 г. Это количество амигдалина содержится примерно в 100 г абрикосовых ядер. В организме амигдалин гидролизуется с выделение HCN. Еще менее ядовит белый мышьяк, для которого LD50 = 15 мг/кг.

Амигдалин

В заключение – интересное наблюдение. Если сравнить токсичность различных соединений (в единицах моль/кг) от их молекулярной массы, то окажется, что в логарифмических координатах существует прямолинейная зависимость: чем больше масса молекулы, тем токсичнее соединение.

Дата добавления: 2014-11-25