Пути возникновения эндотоксемии

За последние 3 десятилетия в литературе широко обсуждается роль располагающегося на наружной оболочке граммотрицательных микробов бактериального эндотоксина в раз­витии клинической картины сепсиса. Это вещество содержит биологически высокоактив­ный липополисахарид (LPS), вызывающий выраженную температурную реакцию. J. A. Pain и М.Е. Bailay (1988) установили, что концентрация эндотоксина в воротной вене значи­тельно выше, чем в кубитальной, а у больных с механической желтухой резко повышался его уровень в обоих венозных бассейнах.

Абсорбция эндотоксина из кишечника, при наличии там таких поверхностно активных желчных кислот, как урсодеоксихолевая кислота и урсодеоксихолат натрия, задерживает­ся, поскольку эти вещества дезинтегрируют эндотоксин и способны обратимо изменить его биологическую активность.

Вместе с тем экспериментальные исследования показали, что при непроходимости желчных путей развитию эндотоксемии способствует не только ахолия, но и нарушения местного и системного механизмов защиты от кишечных патогенов. При холестазе отмеча­ется снижение фагоцитарной активности Купферовских клеток, глубокая супрессия специ­фического и неспецифического клеточного иммунитета. Портальная бактериемия и эндо-токсемия возможны, как у больных, так и у здоровых лиц. Но даже при высокой портальной гипертензии эндотоксин не поступает в центральную кровь, поскольку в норме удаляется печенью. Купферовские клетки осуществляют 80-90 % активности всей ретикуло-эндоте-лиальной системы и обеспечивают предохранение от проникновения эндотоксина из пор­тальной крови в периферическую циркуляцию. При механической желтухе процент связы­вания внутривенно введенных частиц с 90 % (у здоровых) снижается до 24 %. Снижение функции макрофагов вызывается также травмой, шоком, голоданием. Эндотоксин, облада­ющий чрезвычайно высокой биологической активностью (пирогенное действие, активация свертывания крови и внутрисосудистого тромбообразования, нарушение гемодинамики, усиление гуморального иммунного ответа, расстройство функции почек), попадая в цент­ральный кровоток, вызывает характерную клиническую картину. Экспериментально было доказано, что ликвидация обтурации желчных протоков является значительно более важ­ным фактором в снижении эндотоксемии, чем восстановление пассажа желчи в кишечник.

Изменения иммунитета при холангите

Экспериментальные исследования показали, что перевязка холедоха у абактериальных и лишенных эндотоксина животных не влияет на клеточный иммунитет, тогда как у обычных крыс она значительно его снижает. Можно полагать, что подавление иммунитета при холес­тазе вызвано эндотоксинином. Изучение иммунных расстройств продемострировали грубые нарушения функции Т-лимфоцитов через 3 недели после перевязки холедоха (функция лим­фоцитов оценивалась путем определения их реакции на митоген - фитогемагглютиннн). Это явление можно связать с появлением в плазме факторов, ингибирующих Т-клетки. Такой ин-гибирующий эффект продемонстрировали LPS и альфа-2-глобулин, обнаруженные в повы­шенной концентрации у животных с холестазом. Трехкратное отмывание лимфоцитов не приводило к восстановлению их активности. Это означает, что лимфоциты блокированы фактором, тесно связанным с клеточной мембраной. Некоторое восстановление функции Т-клеток отмечается при внутреннем дренировании желчи.

Динамическое наблюдение показало, что после наружного дренирования желчи Куп­феровские клетки восстанавливали свою активность в течение 6 месяцев, но иммунодеп-рессия при этом сохранялась.

Анализируя вопросы развития сепсиса и функции макрофагов, выяснилось, что септи­ческий ответ может колебаться от незначительной реакции до полиорганной недостаточно­сти. Прогрессирующая активность макрофагов в ране, легких, печени, почках и колебания в числе субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-супрессоров) сопровождались сниже­нием продукции таких цитокинов как интерлейкин-1 (IL-1) и повышением продукции про-стагландина Е-2 (PgE-2), что приводило к иммуносупрессии.

Гемодинамические изменения при холангите

Механизмы эндотоксемии и гемодинамических изменений, характерные для раннего сепсиса, свойственны и холангиту. Они включают в себя повышение сердечного выброса, со­судистой проницаемости и вазодилятацию - снижение общего периферического сосудисто­го сопротивления. Последние два фактора требуют обычно большого количества жидкости и большого ударного объема сердца, чтобы поддержать артериальное давление и диурез.

В начальной стадии сепсиса повышение потребности в кислороде определяется повы­шением температуры тела, увеличенной механической работой сердца и легких, а также метаболической активностью, связанной с синтезом белка. Активно функционирующие клетки требуют кроме кислорода еще и питательных веществ (глюкозу). Для обеспечения выживания микроциркуляторная потребность в кислороде должна быть сбалансирована с его системной потребностью. В условиях повышенного периферического потребления кис­лорода существует местная и системная адаптационные реакции, направленные на снабже­ние клеток кислородом. После того, как возможности капиллярной реакции исчерпывают­ся, включается реакция перераспределения крови путем селективной вазоконстрикции.

Характерные для механической желтухи и сепсиса гемодинамические изменения име­ют много общего. Их можно связать с эндотоксемией, характерной как для одной болезни, так и для другой. Это дает возможность выделить самостоятельную разновидность сепси­са - «билиарный сепсис», включающего в себя как холестаз так и элементы сепсиса.

Функция печени при холангите

Оценка функции печени связана с проведением ряда исследований; функциональны­ми тестами печени. Определяется повышение уровня общего и прямого билирубина, ще­лочной фосфатазы, трансаминаз в сыворотке крови и отсутствие в моче и в кале уробили-ногена. Гистологической основой этих изменений является широкое колебание между лег­ким портальным триадитом с пролиферацией мелких протоков и конечной стадией вторич­ного билиарного цирроза печени. Вместе с тем трудно обнаружить какой-либо корреляции между глубиной гистологических изменений и отклонением биохимических показателей.

Уровень билирубина сыворотки крови не всегда отражает тяжесть поражения печени и состояния больного. При длительном холестазе гипербилирубинемия иногда долго сохра­няется, несмотря на адекватное дренирование желчных протоков. Причиной этого может быть образование связанного с альбумином (ковалентной связью) билирубина. Этот комп­лекс препятствует фильтрации билирубина в почечных клубочках и обьясняет низкую его концентрацию в моче при гипербилирубинемии. Другой причиной гипербилирубинемии, длительно сохраняющейся после разрешения желчной гипертензии, является поражение самих гепатоцитов. У больных динамика снижения билирубинемии может быть различной. В зависимости от длительности желтухи, глубины метаболических изменений и наличия злокачественных заболеваний, восстановление нормальной функции гепатоцитов проис­ходит в различные сроки. Критерием оценки глубины их поражения может служить функ­циональный резерв печени, о котором можно судить по скорости снижения общего билиру­бина сыворотки крови, кровотоку по воротной вене, а также по концентрации билирубина в желчи. Наблюдения показали, что холангит значительно влияет на функцию печени и, в частности, снижает функциональный резерв печени. Изучение метаболизма желчных кис­лот после дренирования желчи обнаружило положительную корреляцию между скоростью снижения билирубина сыворотки крови и желчных кислот. Здесь не будет лишним напом­нить об антиэндотоксической активности желчных кислот.

Система гемостаза при холангите

Ряд белков синтезируются непосредственно в печени. Среди них: альбумин, гаптоглобин, трансферрин, церулоплазмин и факторы свертывания крови (V, VII, IX, X). В связи с большим периодом полураспада сывороточного альбумина (20-25 дней), падение этого белка наблюда­ется только при длительном течении холестаза. Относительно рано проявляется дефицит бел­ков свертывания крови, что, по-видимому, связано с дефицитом витамина «К». Существует об­щепринятое мнение, что при механической желтухе и ахолии происходит недостаточное всасы­вание витамина «К», и это является причиной кровотечений. На практике подобные осложне­ния возникают редко. По-видимому, это связано со своевременным парентеральным возмеще­нием витамина «К» и восстановлением пассажа желчи в кишечник. Лабораторные данные чаще указывают на картину гиперкоагуляции, связанной с увеличением концентрации фибриноге­на, V, VIII факторов, а также со снижением фибринолитической активности. Эти изменения можно объяснить накоплением неспецифических белков «острой фазы».

При заболеваниях печени часто развивается синдром диссеминированного внутрисо-судистого свертывания, что должно быть обусловлено свободным поступлением в порталь­ную систему эндотоксина, триггера образования тромбина и активации тромбоцитов, а так­же замедлением кровотока. С другой стороны, моноциты, инкубированные in vitro с эндо­токсином, выделяли существенное количество тромбопластина, сильного стимулятора ко­агуляции и других каскадных реакций. Почти 70 % тромбопластина располагается на по­верхности стимулированных эндотоксином моноцитов. Эти исследования подтверждают предположение, что при септических процессах развитие синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции связано с эндотоксином.

Нарушение функции других органов и систем

В 1975 г Н. Bismuth с соавт. высказали предположение, что поражение почек при механи­ческой желтухе должно быть связано не с выделением веществ поражающих почку, как пред­полагалось раньше, а с инфекцией и септицемией, вызванных сопровождающим механичес­кую желтуху холангитом и снижением, в связи с этим, эффективности перфузии почек.

Патогенетический механизм почечной недостаточности при холангите заключается в снижении почечного кровотока с последующим снижением гломерулярной фильтрации. Эти изменения часто обусловлены гиповолемией. Экспериментально доказано, что механическая желтуха, сама по себе, не вызывает нарушений клубочковой фильтрации. Последнее надо от­нести за счет нарушения гемодинамики, вызванной эндотоксемией. LPS, появившийся в кро­ви при грамм-отрицательной инфекции на фоне поражения функции макрофагов печени вызывает обратимую вазоконстрикцию почек и отложение фибрина в клубочках.

Экспериментальное исследование роли TNF в развитии почечных нарушений при сеп­сисе показало, что этот цитокин вызывает нарушение диуреза и натриуреза, и что его эф­фект может зависеть от продукции вторичного фактора в селезенке. Предполагается, что при сепсисе селезенка передает сигнал в почку, в результате чего увеличивается экскреция воды и натрия и что эти почечные явления осуществляются через циклооксигеназный путь. Так, спленэктомия и ингибиция циклооксигеназ вызывает блокирование этого эффекта.

Таким образом, сердечно-сосудистая система, легкие, печень, почки являются органа­ми мишенями, наиболее часто подвергающиеся поражению при билиарном сепсисе. Не­удержимый катаболизм является основой метаболических расстройств. Синдром диссими-нированной внутрисосудистой коагуляции отражает недостаточность гемостатических ме­ханизмов, вызванные стрессом острые язвы желудочно-кишечного тракта, часто сопровож­даемые кровотечением, отражают недостаточность этой системы. Недостаточность двух, или более органов и систем наблюдается в 38 % и вызывает летальность, составляющую 74 %. Патогенез полиорганной недостаточности лежит не в неадекватности работы сердца, а в нарушениях микроциркуляции на уровне периферии. Лихорадка и лейкоцитоз, сопро­вождаемые гиперметаболизмом, вызваны выделением в системный кровоток TNF-a, IL-1, IL-6 стимулированных инфекцией макрофагами.

Лечение холангита

Лечение больных с острым гнойным холангитом необходимо начинать сразу при поступлении больного в стационар. Нужно иметь в виду, что в усло­виях желчной гипертензии при холангите самостоятельное значение медика­ментозной терапии относительно невелико и ее целесообразно рассматривать, лишь как интенсивную кратковременную подготовку больного к проведению срочной декомпрессии желчных протоков. При угрожаемом состоянии интен­сивную терапию следует сочетать с немедленной декомпрессией.

Методы декомпрессии желчных путей

Показания к применению того или иного метода декомпрессии необходи­мо устанавливать строго индивидуально, в зависимости от клинической ситу­ации, характера, уровня и протяженности препятствия оттоку желчи, с учетом результатов прямых рентгено-контрастных исследований желчных путей.

С 1973 г М. Classen и L. Demling внедрили эндоскопическую папиллос-финктеротомию (ЭПСТ) для разрешения обструкции желчных путей камня­ми. Хорошие результаты были получены в нескольких больших сериях на­блюдений с незначительной частотой осложнений. Эта процедура считается безопасной даже у пожилых больных, частота осложнений составляет 7,5 %, а летальность - 1,5 %. В то же время, по данным различных авторов, хирурги­ческие операции на желчных путях у больных в возрасте старше 60 лет сопро­вождаются осложнениями в 8.3-43 % случаев и летальностью от 6.2 % до 28.6 % случаев.

ЭПСТ оказывается успешным в 81 %. Камни удаляются в 92 %, а отдаленные результаты оказываются хорошими в 96 %. При неудалимых «сложных» камнях и выраженной эндотоксемии применяется назо-билиарное дренирование с про­движением кончика дренажа проксимальнее ущемленного камня. Уменьшение количества операций на фоне холангита способствует снижению летальности.

Введение эндопротеза в холедох при его посттравматических рубцовых стриктурах и опухолях обеспечивает адекватную декомпрессию и в 90 % раз­решает холангит. Эндопротез меняется через каждые 3 месяца. ЭПСТ выпол­няют с целью дальнейшей баллонной дилатации стриктуры.

Чрескожночреспеченочная холангиостомия (ЧЧХС) впервые была описа­на К.С. Weichel в 1964 г. и с тех пор рассматривается, как способ декомпрессии желчных путей перед хирургическим вмешательством. Следует только по­мнить, что сама эта процедура может являться источником таких осложнений, как сепсис и эндотоксичекий шок. С внедрением LAL-теста на эндотоксин было выявлено, что после ЧЧХС у больных наблюдается эндотоксемия, кото­рая была связана с увеличением внутрипротокового давления и билио-веноз-ным рефлюксом при контрастировании протоков.

В 1977-1979 гг. была разработана методика ЧЧХС под контролем ультра­звукового исследования. Этот метод имеет преимущество перед другими спо­собами и заключается в том, что перемещение пункционной иглы можно на­блюдать в реальном времени и по отношению к сосудам и протокам печени. Этот метод исключает необходимость предварительного чрескожного контра­стирования протоков с увеличением внутрипротокового давления и риском развития билио-венозного рефлюкса с эндотоксемией.

С помощью ЧЧХС возможно как наружное отведение желчи, так и наруж­но-внутреннее дренирование при проведении дренажа ниже препятствия или транспапиллярно. При внутрипеченочном стенозе и литиазе, вызывающем билиарный сепсис методом выбора является ЧЧХС. Через холангиостому возможно проведение баллонной дилатации стриктур, ультразвуковой и ла­зерной литотрипсии, фиброхоледохоскопии с внутрипротоковыми манипуля­циями. Что же касается растворения камней препаратами типа монооктанои-на или желчных кислот, то этот процесс занимает длительное время и не все­гда эффективен.

Антибактериальная терапия

Одной из важнейших проблем в лечении холангита является выбор адек­ватной антибиотикотерапии. После декомпрессии антибактериальная тера­пия несет вспомогательную роль. Однако, полной стерильности желчи (при взятии посева из Т-образного дренажа) достичь не удается. К тому же, уста­новлено, что без антибиотикотерапии титр микробных тел в желчи после де­компрессии не уменьшается. Учитывая тот факт, что при наружном дрениро­вании бактериальная флора меняется, определение количества микроорга­низмов в желчи считается трудоемким и непрактичным делом.

После эндоскопической ретроградной холангиопанкреатикографии хо­лангит возникает в 0.8 %, после чрескожно-чреспеченочной холангиогра-фии - в 1 %, а бактериемия в - 2,5 %. Добавление в контрастное вещество ан­тибиотиков эффекта не дает, поэтому рекомендуется профилактическое внут­ривенное введение антибиотиков перед эндоскопическими и эндобилиарны-ми вмешательствами.

Факторами, влияющими на экскрецию антибиотиков в желчь, являются: молекулярный вес препарата, его полярность, метаболизм в печени. Роль каж­дого из этих факторов не уточнена и абсолютных правил нет. Между тем уста­новлено, что антибиотики с молекулярным весом ниже 500-600 в желчь по­ступают с трудом, и в основном выделяются с мочой. Так рифамид (молеку­лярный вес-811) и эритромицин (молекулярный вес-734) хорошо выделяются в желчь, а циклосерин (молекулярный вес 102) - не выделяется, хотя оксиге-нация меняет полярность растворимых в жирах антибиотиков, а образование их глюкуронида увеличивает молекулярный вес.

Каким бы ни был механизм транспорта антибактеральных препаратов через гепатоцит, только 1 % о т введенной дозы попадает в суточный объем желчи, и максимальная концентрация составляет 1 мг/мл. Вообще, счита­ется, что концентрация антибиотиков в желчи снижается при нарушенной функции печени, а при полной обтурации протоков они вообще не попада­ют в желчь.

Существует мнение, что концентрация антибиотика в желчи не так важна, т.к. основное лечение должно быть направлено против манифестации септи­ческих проявлений, и поэтому, важнее концентрация антибиотика в крови. К тому же нет никакой корреляции между концентрацией антибиотиков в жел­чи и их эффективностью. Поэтому, такой антибиотик как гентамицин, облада­ющий средней концентрационной способностью в желчи, имеет большую эф­фективность, чем антибиотики со значительно большей концентрационной способностью. Приводим характеристику эффективности различных антиби­отиков при холангите.

Тетрациклины. Несмотря на высокую концентрацию в желчи имеют в 1000 раз более низкую антимикробную активность в ней, чем в крови.

Пенициллины. При нормальной функции печени ампициллин в высокой кон­центрации накапливается в желчи и влияет на большинство желчных патогенов. При оральном применении концентрация выше, чем при парентеральном.

Уреидопенициллины, мезлоциллин, азлоциллин и пиперациллин имеют наи­большую концентрацию, и при нормальной функции печени 20 % дозы попа­дает в желчь.

Цефалоспорины. Несмотря на большой арсенал этого ряда ни один не вли­яет на Streptococcus faecalis. При парентеральном введении цефазоин, цефу-роксим, напроксин активны против остальных желчных патогенов и даже Pseudomonas aeruginosa. При применении во внутрь отмечается наибольшее выделение в желчь.

Аминогликозиды. Концентрация гентамицина и амикацина в желчи состав­ляет половину их концентрации в сыворотке. Они влияют почти на все микро­бы в желчи кроме Pseudomonas aeruginosa.

Клиндамицин и линкомицин активны против анаэробов, но часто вызывают псевдомембранозный колит. Хлорамфеникол не накапливается в желчи.

Большинство авторов рекомендует при остром обтурационном холангите начинать терапию еще до получения данных исследования чувствительности к антибиотикам с применением уреидопенициллина (мезлоциллина) и цефа-лоспоринов {цефотаксима). Необходимо добавление препаратов метронида-зола. При септицемии антибиотики вводят внутривенно совместно с жидко­стями еще до дренирования желчных протоков.

При рецидивирующем холангите и частичной обтурации протоков боль­ные часто находятся на амбулаторном лечении, так как госпитализация по по­воду каждого приступа невозможна. Рекомендуется употребление таких оральных антибиотиков как котримоксазол.

Дата добавления: 2014-11-18