Карцинома предстательной железы 2 страница

Телеангиэктазия. При карциноидном синдроме у некоторых больных в результате частых и продолжительных приступов расширения кожных сосудов могут появиться телеангиэктазии, вначале на лице и шее, а затем в области скуло­вой кости, где они наиболее выражены.

Симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта. Сосудодвигательные реакции иногда сопровождаются усиленной перистальти­кой, «урчанием» в животе с внезапными болевыми приступами и острым разви­тием диареи. Однако чаще диарея бывает хронической с секреторным компонентом, в тяжелых случаях она сопровождается нарушением процессов всасывания в ки­шечнике.

Сердечно-сосудистые проявления. Характерной особенностью карциноидного синдрома служит фиброэластоз эндокарда и клапанов преимуще­ственно правых отделов сердца, но иногда небольшие изменения определяются и в левых отделах. Бляшкообразные утолщения эндокарда, состоящие из гладкомы­шечных клеток, окруженных стромой, богатой мукополисахаридами, коллагеном и микрофибриллами, не пенетрируют во внутреннюю эластическую оболочку. Смеще­ние клапанных створок, сухожильных хорд и сосочковых мышц приводит к нару­шению функций клапанов правого отдела сердца, что может привести к их регур­гитации, стенозам или к тому и другому одновременно. Фиброзный процесс может обусловить крайне опасные нарушения гемодинамики из-за недостаточности трех­створчатого клапана и стеноза устья легочной артерии. Большой сердечный выброс с сопутствующим нарушением сердечной функции может быть результатом либо постоянного высвобождения опухолью сосудорасширяющих веществ, либо усиления кровотока в опухолевых метастазах.

Легочная симптоматика. Сужение бронхов реже происходит при карциноидном синдроме, не может быть выраженным, особенно в период усиления сосудодвигательной активности.

Общая симптоматика. Помимо гормонального воздействия карцино­идная опухоль может сама по себе стать причиной кишечной непроходимости или кишечного кровотечения. Некротические изменения карциноидной опухоли, лока­лизующейся в кишечнике или печени, могут вызвать боли в животе, общее ухудше­ние самочувствия больного, лихорадочное состояние и лейкоцитоз. При метастазах карциноидный синдром проявляется увеличением размеров печени. Распростране­ние метастазов в печени может произойти до того, как изменятся результаты ее функциональных проб. Иногда карциноидный синдром сопровождается миастенией.

Гормональная активность карциноидной опухоли. К наиболее постоянным характеристикам карциноидных опухолей относится активность в них триптофан-гидроксилазы, которая катализирует реакцию образования 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ) из триптофана (рис. 299-1). Большинство карци­ноидных опухолей содержат и декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, которая катализирует ре­акцию образования 5-гидрокситриптамина (серотонин). В карциноидных опухолях желудка и других органов, развившихся из передней части пи­щеварительного тракта эмбриона, часто снижена активность декарбоксилазы, вследствие чего они вы­свобождают не серотонин, а 5-ГТФ. После высвобождения из опухоли серотонин инактивируется под дей­ствием моноаминоксидазы. Кроме того, он поглощается тромбоцитами, что также способствует удалению свободного серотонина из крови. Мо­ноаминоксидаза окисляет серото­нин до 5-гидроксииндолацетатальдегида, который в свою очередь под воздействием альдегиддегидрогеназы быстро превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ГИУК). Эта кислота быстро выделяется с мочой, и почти весь циркулирующий в крови серотонин можно измерить по количеству выводимой 5-ГИУК. Карциноидные опухоли различаются по способности накапливать серо­тонин, концентрация которого в тка­ни опухоли может колебаться от не­скольких микрограммов на 1 г до 3 мг/г. Концентрация серотонина в ткани опухоли не связана с интен­сивностью его синтеза, соответст­вующей экскреции с мочой 5-ГИУК. Короче говоря, опухоли подвздош­ной кишки, как правило, обладают большей способностью к накопле­нию серотонина по сравнению с карциноидами, локализованными в других органах, онтогенетически раз­вившихся из переднего отдела пище­варительного тракта эмбриона.

У больных с карциноидным синдромом в опухоли и крови опре­деляют пептиды класса тахикининов. При этом синдроме идентифи­цировано несколько оказывающих сосудорасширяющее действие пепти­дов, относящихся к этому классу, в том числе недекапептидная субстанция Р. Каких-либо специфических веществ класса тахикининов, типичных для карци­ноидного синдрома, до сих пор не найдено.

Брадикинин, как и пептиды с сосудорасширяющим действием, высвобождается (но не всегда) в период усиления сосудодвигательной активности. В соответствии с этим его нельзя считать основным специфическим веществом, обусловливающим ее при карциноидном синдроме.

Рис. 299-1. Метаболизм серотонина.

Некоторые карциноидные опухоли, особенно желудка, вырабатывают и высво­бождают большое количество гистамина, который можно определить по увеличению его количества в моче. Высвобождение гистамина из опухоли обусловливает вне­запное расширение сосудов, сопровождающееся «приливами», тахикардией и гипо­тензией.

В целом ряде случаев карциноидный синдром сопровождается гиперадренокортицизмом. Он обусловлен эктопической продукцией адренокортикотропного гормона или кортикотропин-рилизинг фактора опухолями, обычно локализующи­мися не в подвздошной кишке, а в других органах (бронхи, поджелудочная же­леза, яичники и желудок; см. гл. 303 и 321).

В некоторых случаях «множественные эндокринные аденомы» сопровождают карциноиды, локализованные в органах, развившихся из передней части пищева­рительного тракта эмбриона. К ним можно отнести паратиреоидные аденомы и опухоли поджелудочной железы, обусловливающие синдром Золлингера—Эллисона (см. гл. 334).

Опухоли органов, эмбриогенетически связанных с передней частью пищевари­тельного тракта, по гистологическому строению сходны с карциноидом. Они могут продуцировать очень большие количества гастрина, инсулина, кальцитонина, глю­кагона, кортикотропина, гормона роста, рилизинг-фактора гормона роста, а также сосудоактивных кишечных полипептидов при отсутствии обычных клинических проявлений карциноидного синдрома. Эти карциноидные опухоли, по-видимому, имеют общее эмбриогенетическое происхождение с опухолями, обусловливающими развитие карциноидного синдрома.

Патофизиология. Серотонин ответствен за клинические проявления карциноид­ного синдрома, связанные с усиленной моторикой кишечника. Кроме того, повы­шение его уровня в крови может обусловить отложение фибрина в эндокарде.

Вторичный эффект избыточной продукции серотонина проявляется и в тех случаях, когда значительная часть поступающего с пищей триптофана метаболи­зируется в процессе гидроксилирования; при этом меньшее его количество стано­вится доступным для образования никотиновой кислоты и белков. При экскреции с мочой 5-ГИУК, превышающей 200—300 мг/сут, снижается уровень триптофана в плазме и выявляется дефицит никотинамида (см. гл. 76).

Механизм приступообразного' расширения сосудов. Несмотря на то что приступообразное расширение сосудов у больных с карци­ноидами желудка, секретирующими гистамин, может быть обусловлено действием этого амина, механизм их наступления все еще недостаточно ясен. Современные данные свидетельствуют о том, что серотонин не служит медиатором этих присту­пов.

Высвобождение субстанций, вызывающих приступообразное расширение сосу­дов, по-видимому, может быть спровоцировано и катехоламинами, поскольку чаще всего эти приступы бывают не спонтанными, а связаны с возбуждением и другими эмоциональными факторами. В эксперименте эти приступы можно вызвать введе­нием изопротеренола в количестве менее 0,5 мкг/сут. Пентагастрин в дозах менее 25 мкг также вызывает резкое покраснение кожи, что часто происходит во время еды. Эти приступы можно купировать соматостатином, который, вероятнее всего, тормозит высвобождение сосудорасширяющих субстанций.

Диагностика. При полном наборе симптомов карциноидный синдром легко распознается. Более того, диагноз можно поставить даже в том случае, если налицо всего один из симптомов. Диагноз подтверждается гиперпродукцией 5-гидроксииндолов и усиленной экскрецией с мочой 5-ГИУК, которая в норме не должна превышать 9 мг/сут. У больного, находя­щегося на диете с большим содержанием серотонина, биохимическая диагностика карциноида может быть затруднена. Так, например, после приема больших коли­честв грецких орехов или бананов, в которых содержится значительное количество серотонина, усиливается выведение с мочой 5-ГИУК. Некоторые лекарственные препараты также влияют на результаты биохимических анализов экскреции с мочой 5-ГИУК и могут стать причиной ошибочного диагноза карциноидного синдрома. Выведение 5-ГИУК с мочой усиливается, например, при употреблении сиропов против кашля, содержащих гваяколат, а также некоторых фенотиазинов. После исключения алиментарного пути поступления 5-гидроксиндолов диагноз карциноидного синдрома должен быть поставлен, если с мочой его экскретируется более 25 мг/сут. При карциноидном синдроме, нетропической спру, острой кишеч­ной непроходимости может экскретироваться 9—25 мг/сут 5-ГИУК.

Измерение количества серотонина в крови или в тромбоци­тах имеет меньшее значение для диагностики карциноидного синдрома по сравне­нию с количественным определением основных его метаболитов в моче. В то же время определение увеличенного количества серотонина в ткани опухоли служит необходимым дополнением к изучению ее гистологического строения для уста­новления ее карциноидной природы. До проведения количественного определения серотонина в ткани подозреваемой на карциноид опухоли ее часть всегда следует сохранять в замороженном состоянии (табл. 299-1).

Таблица 299-1. Основные направления постановки диагноза при подозрении на карциноидный синдром

1. Количественное определение суточной экскреции с мочой 5-ГИУК

2. Если усиленная экскреция с мочой 5-ГИУК подтверждает диагноз карциноид­ного синдрома, необходимо попытаться обнаружить первичную опухоль в яичках, яичнике или бронхах

3. Для решения вопроса о возможности иссечения метастазов в печени необходимо: установить локализацию и характер метастазов в печени с помощью компью­терной томографии, сцинтилляционного сканирования печени, артериографии, ультразвукового исследования; оценить функциональное состояние печени и сердца; найти внепеченочные метастазы (в костях и других тканях)

4. У больных с некупируемой диареей необходимо исключить возможное нару­шение процессов всасывания в кишечнике (мальабсорбция)

Дифференциальная диагностика. В случаях, когда у больного приступообразное расширение сосудов не сопровождается усилением экскреции с мочой 5-ГИУК, для подтверждения карциноидной опухоли и развития связанного с ней карциноидного синдрома необходимо обратить внимание на другие диагно­стические признаки. При этом следует иметь в виду, что некоторые патологические состояния, связанные с системной активацией мастоцитов, включая мастоцитоз, также могут сопровождаться внезапными вазомоторными приступами, гипотензией и даже обмороками без повышения уровня 5-ГИУК в моче. Внезапные «приливы» типичны для менопаузы, они сопровождают и другие опухоли, к которым прежде всего следует отнести специфическую медуллярную карциному щитовидной железы.

Варианты карциноидного синдрома. Происхождение опухоли влияет на продук­цию ее биологически активных веществ, их накопление и высвобождение. Кар­циноидные опухоли в органах, эмбриогенетически связанных с передней частью пищеварительного тракта (бронхи, желудок, поджелудочная железа), значительно отличаются от опухолей, развившихся в органах, происходящих из дистального отдела средней кишки эмбриона. Последние и обусловливают развитие классиче­ского карциноидного синдрома, при котором опухоль всегда секретирует серото­нин с небольшим количеством 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ) или без него. Как правило, в опухоли содержится большое количество серотонина, и обычно она состоит из плотных компактных скоплений аргентофильных клеток.

Карциноидные опухоли в органах, развившихся из передней части пищевари­тельного тракта эмбриона, напротив, содержат меньшее количество серотонина и аргентофильных клеток и могут секретировать 5-ГТФ. Эти опухоли, по-видимому, чаще связаны с гиперадренокортицизмом и множественными эндокринными адено­мами.

Помимо этих общих признаков, свойственных всем карциноидным опухолям этой группы, карциноиды желудка и бронхов отличаются специфическими клини­ческими и биохимическими особенностями. Для больных с карциноидными опу­холями желудка типичны необычные «приливы», которые обычно начинаются с появления на коже лица и шеи ярко-красных эритематозных пятен с резко очер­ченными извилистыми границами, которые в конце концов сливаются. Скорее всего, эти приступы провоцирует прием пищи. Карциноидные опухоли желудка дефицитны по ферменту декарбоксилазе и секретируют 5-ГТФ. Как правило, они секретируют и гистамин, в связи с чем у больных часто развивается пептическая язва. Диарея и нарушения сердечной деятельности не относятся к типичным клиническим проявлениям карциноидных опухолей, обильно секретирующих 5-ГТФ и в недостаточной степени продуцирующих серотонин.

У больных, с карциноидными опухолями бронхов вазомоторные приступы осо­бенно продолжительны и тяжелы. Они сопровождаются отеком периорбитальных тканей, чрезмерным слезо- и слюнотечением, гипотензией, тахикардией, состоянием беспокойства или тревоги, а также тремором. Тошнота, рвота, некупируемая диарея и сужение бронхов могут прогрессировать, чрезвычайно утяжеляя состояние боль­ного.

Эти приступы могут быть предотвращены с помощью глюкокортикоидов, а хлорпромазин позволяет в какой-то степени купировать основные их проявления.

Лечение. Лечение при карциноидном синдроме направлено, во-первых, на уменьшение массы опухоли хирургическим путем и/или с помощью химиопрепара­тов и, во-вторых, на облегчение и купирование симптомов, обусловленных гор­монами.

После постановки диагноза карциноидного синдрома у. некоторых больных иссекают опухоли, развившиеся из тератом яичка или яичников, а также бронхов. Карциноидные опухоли этой локализации в связи с высвобождением их секрета непосредственно в системный кровоток обусловливают развитие карциноидного синдрома еще до появления метастазов. Если же гуморальные вещества высво­бождаются в систему портальной циркуляции, то они в значительной степени мета­болически нейтрализуются печенью, в связи с чем эти опухоли могут вызвать развитие карциноидного синдрома только после образования метастазов, чаще всего в печени. Поскольку карциноидные опухоли растут относительно медленно, то паллиативная резекция метастазов печени в некоторых случаях может облегчить состояние больного. Иссечение крупных изолированных метастазов в печени при­водит к ослаблению клинических проявлений синдрома и уменьшению экскреции с мочой 5-ГИУК в течение нескольких лет. Иногда при множественных метаста­зах в печени резецируют долю печени или всю печень. Эту операцию производят только в том случае, если метастазы локализуются главным образом в той доли пе­чени, которую предстоит резецировать. Объем операции определяется данными ультразвукового исследования печени, компьютерной томографии, а также осмотра поверхности печени при лапароскопии или лапаротомии.

У больных с диффузными метастазами в обе доли печени уменьшение опухо­левой массы и ослабление клинической симптоматики могут быть достигнуты при хирургической перевязке или чрескожной эмболизации печеночной артерии. В на­стоящее время еще не накоплено достаточного опыта подобных операций, поэтому необходимо дальнейшее изучение эффективности этого метода лечения и возмож­ных послеоперационных осложнений.

Универсальных эффективных методов химиотерапии не разработано. Пал­лиативное действие в некоторых случаях оказывают 5-фторурацил, циклофосфамид, стрептозотоцин, доксорубицин и метотрексат, используемые как по отдельности, так и в разных сочетаниях. Объективная реакция на эту химиотерапию низкая: средняя продолжительность ремиссии после курсового лечения составляет обычно менее одного года, кроме того, почти все химиопрепараты оказывают выраженное токсическое действие. Только у очень небольшой части больных лечение 5-фторурацилом сопровождается слабой токсичностью. Начальные дозы всех химиопрепара­тов должны быть небольшими, если с мочой экскретируется более 150 мг/сут 5-ГИУК или у больного бывают «приливы», поскольку быстрый лизис опухолевой ткани под действием больших доз может привести к массивному выбросу медиатор­ных субстанций и вызвать «карциноидный кризис». Лучевая терапия может быть эффективной на стадии метастазирования, например в кости. Некоторых больных пытались лечить тамоксифеном и лейкоцитарным интерфероном.

Определенным успехом может сопровождаться лечение препаратами, действие которых направлено на гуморальные медиаторные субстанции опухолевой ткани. Так, например, при карциноидах желудка, продуцирующих и высвобождающих значительное количество гистамина, его сосудорасширяющее действие может быть блокировано сочетанием Н-1 (например, дифенгидрамин) и Н-2 (циметидин или ранитидин) антагонистов. При диарее лечение в основном симптоматическое (ее купируют лоперамидом). Кроме того, с этой же целью могут быть использованы и антагонисты серотонина, такие как ципрогептадин и метисергид, правда, дли­тельное лечение метисергидом сопряжено с опасностью развития фиброза забрю­шинного пространства. Для прерывания одного из этапов синтеза серотонина и купирования диареи используют также р -хлорфенилаланин, ингибирующий актив­ность триптофангидроксилазы. Еще один препарат — соматостатин — показал свою эффективность при массивном высвобождении карциноидной опухолью медиатор­ных субстанций, а также при явлениях «карциноидного кризиса», поскольку он в достаточной степени купировал развивающиеся при этом приступы расширения сосудов, диарею и сужение бронхов. Предупреждают тяжелые вазомоторные при­ступы с помощью глюкокортикоидов и купируют клиническую симптоматику кар­циноидного синдрома с помощью фенотиазинов преимущественно у больных, у которых опухоль локализуется в бронхах или в других органах, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона.

В настоящее время не разработаны методы, способствующие регрессии или хотя бы частичной приостановке развития при этом заболевании фиброза эндокар­да, в связи с которым значительно затрудняется хирургическое протезирование пораженных фиброзированных клапанов сердца.

При экскреции с мочой 5-ГИУК в количестве примерно 100 мг/сут прием ниацина предупреждает развитие у больного пеллагры.

При гипотензии не следует использовать катехоламины, поскольку адреналин, норадреналин и другие адренергические препараты стимулируют высвобождение опухолью сосудорасширяющих веществ, которые усиливают и пролонгируют цир­куляторные нарушения. Если явления гипотензии требуют коррекции, то предпочте­ние следует отдать восполнению объема жидкости или же введению метоксамина.

ГЛАВА 300. КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ

Харлей А. Хейнес (Harley A. Haynes)

Одним из наиболее важных аспектов дерматологического диагноза служит возможность выявления опухолей внутренних органов в курабельной стадии. Оцен­ка состояния кожных покровов помогает в решении трудных диагностических задач даже в тех стадиях, когда оказать эффективную лечебную помощь больному уже практически невозможно. Иногда эти изменения вызваны непосредственным прорастанием опухоли в кожу, однако чаще они бывают опосредованными.

В настоящей главе предпринимается попытка логически классифицировать разнообразные кожные признаки, сопровождающие злокачественные заболевания внутренних органов (табл. 300-1). Поскольку кожные изменения и злокачест­венные новообразования могут быть самыми разнообразными, основой классифика­ции этих изменений послужили их патогенетические механизмы. В этой классифи­кации выделена довольно существенная группа идиопатических изменений кожи при злокачественных опухолях внутренних органов. В дальнейшем, по мере выяс­нения патогенетической основы, эти изменения также необходимо будет система­тизировать именно по патогенетическому принципу. В настоящую классификацию не вошли кожные изменения, обусловленные новообразованиями эндокринных органов, поскольку они, как правило, развиваются в результате избытка или недо­статка тех или других гормонов. Эти изменения кожи обсуждаются в соответ­ствующих главах.

Таблица 300-1. Классификация изменений кожи при злокачественных новообразованиях внутренних органов

I. Прорастание кожи злокачественной опухолью

Метастазирование: лимфатический, гематогенный путь или имплантация при хирургических вмешательствах

Карцинома

Лейкоз

Метастазирование: внутриэпидермальная инфильтрация

Болезнь Педжета (молочная железа)

Внемамиллярная болезнь Педжета Первичное (аутохтонное) или метастатическое прорастание (?)

Лимфома

Злокачественный гистиоцитоз

II. Кожные изменения, вызванные канцерогенными веществами, которые могут обусловливать злокачественное перерождение внутренних органов

Мышьяковый кератоз

Болезнь Боуэна

III. Злокачественные новообразования кожи, при которых имеется повышенный риск самостоятельного развития злокачественных опухолей во внутренних органах

Болезнь Боуэна

Саркома Капоши

Любые злокачественные новообразования кожи (??)

IV, Изменения кожи, вызванные воздействием продуктов метаболизма злока­чественных опухолей внутренних органов Злокачественный карциноидный синдром

Гиперпигментация кожи Аддисона с синдромом Кушинга, обусловленная карциномами, продуцирующими пептиды, подобные адренокортикотропному гормону (АКТГ) и MSH

Генерализованный меланоз кожи (сланцево-серый) при злокачественной меланоме

Узелковый жировой некроз, обусловленный действием липаз при карциноме поджелудочной железы

Синдром Рейно с криопротеинемией при множественной миеломе Амилоидоз при множественной миеломе

Некролитическая мигрирующая эритема при функционирующей глюкаго­номе Вторичная поздняя порфирия кожи при первичной гепатоме

V. Изменения кожи вследствие функциональных нарушений других систем орга­низма при злокачественных новообразованиях неэндокринной природы

Обтураторная желтуха

Аддисонова гиперпигментация кожи при злокачественном перерождении коры надпочечников

Тромбоцитопеническая пурпура

Бледность кожных покровов при анемиях

Опоясывающий лишай

Герпес простой в тяжелой форме, длительный, рецидивирующий

Пиодермия рецидивирующая

Реакция гиперчувствительности замедленного типа на укусы комаров

VI. Идиопатические изменения кожи

Часто встречающиеся при злокачественных опухолях внутренних органов Дерматомиозит, начинающийся в зрелом возрасте, Acanthosis nigricans (черный акантоз) Мигрирующий тромбофлебит Ихтиоз, развивающийся в зрелом возрасте Муцинозная алопеция, развивающаяся в зрелом возрасте Приобретенный пахидермопериостоз

Приобретенный гипертрихоз пушковых волос («злокачественная пушковость»)

Кольцевидная центробежная эритема

Редко встречающиеся изменения кожи при злокачественных опухолях внутренних органов

Зуд с беспричинным изменением кожных покровов Булавовидное утолщение концевых фаланг пальцев руки («барабанные палочки») с явлениями гипертрофической остеоартропатии или без них Эритродермия

Нормолипемический ксантоматоз Множественная эритема Крапивница и erythema perstans

Гангренозная пиодермия и острый нейтрофильный фебрильный дерматоз Пузырчатка (истинная пузырчатка и папулезный дерматит) Себорейный кератоз, множественные очаги, острое начало (признак Лезера—Трела) Необычный дерматоз

VII. Наследственные болезни с кожными проявлениями и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям внутренних органов (см. табл. 300-2).

Дата добавления: 2014-11-20