Базисные антиревматоидные препараты 2 страница

Хинолиновые препараты очень хорошо всасываются из пищева­рительного тракта, причем при неизменной суточной дозе их уро­вень в крови постепенно повышается до 10го дня приема, а затем изменяется мало. Накопление происходит преимущественно в пе­чени, селезенке, легких, ЦНС, лейкоцитах, где концентрация хло­рохина за счет его связывания с нуклеиновыми кислотами может быть в сотни раз выше, чем в сыворотке. После прекращения тера­пии следы препарата в крови обнаруживают в течение нескольких месяцев.

Лечебный эффект при хинолиновой терапии развивается мед­ленно, с этим связана необходимость многомесячного приема пре­парата. Первые признаки улучшения обычно появляются не ранее чем через б—8 нед после начала лечения, а часто и позднее. Ино­гда максимальный эффект развивается лишь через б—10 мес непрерывной терапии. По этой причине короткие курсы лечения хлорохином и плаквенилом нерациональны и при хорошей переноси­мости препараты принимают несколько лет.

Основные лечебные дозы — 0,25 г (1 таблетка) хлорохина и 0,2—0,3 г плаквенила, принимаемых после еды. При плохой пе­реносимости или после достижения стойкого эффекта можно назначать меньшие дозы, например 0,125 г хлорохина ежедневно или 0,25 г через день и т. д.

В течение многих лет хинолиновые препараты считали одними из главных базисных средств в терапии больных ревматоидным артритом. В настоящее время, однако, стало очевидным, что среди длительно действующих лекарств для лечения этого заболевания хинолиновые препараты наиболее слабые (хотя и дают наимень­шие побочные эффекты). Поэтому их можно использовать в ос­новном при наиболее легких вариантах болезни и для профилак­тического назначения при подозрении на ревматоидный артрит.

Имеют неподтвержденные сведения о некоторой эффективно­сти хинолиновых препаратов при длительном лечении вторичного амилоидоза, развившегося у больных ревматоидным артритом.

Несмотря на большую длительность приема хинолиновых пре­паратов, переносимость их хорошая. Наиболее частые побочные реакции при назначении терапевтических доз: гастралгии, тошнота и другие диспепсические явления, кожные сыпи, зуд, реже голово­кружение и головная боль, похудание, изменение цвета волос (де­пигментация), нарушение сна. В отдельных случаях отмечены при­знаки умеренного дистрофического влияния на миокард (неболь­шое снижение зубцов Т и интервала S—Т на ЭКГ). Развитие вы­раженной лейкопении или тромбоцитопении встречается крайне редко. Перечисленные побочные эффекты полностью исчезают при отмене препарата или уменьшении дозы.

Наиболее серьезными осложнениями являются редко встречаю­щиеся отложения хлорохина в роговицу, исчезающие в течение нескольких месяцев после отмены препарата, и изменения сетчат­ки. Последние во многом зависят от повышенного связывания хинолиновых средств с меланином глаза, в связи с чем защитная функция этого пигмента оказывается недостаточной. Ранними признаками хлорохиновой ретинопатии считаются макулярный отек, увеличение гранулярности, потеря фовеального рефлекса, су­жение полей зрения. С целью профилактики подобных осложне­ний больные в процессе хинолиновой терапии должны консульти­роваться окулистом 1 раз в 3—4 мес; при первом появлении жа­лоб, связанных с нарушением зрения, препарат отменяют. Свое­временная отмена хинолиновых средств приводит к обратному развитию изменений.

Рациональная тактика лечения хинолиновыми препаратами позволяет практически полностью избежать глазных осложнений, поскольку они развиваются почти исключительно у больных, при­нимающих сравнительно высокие дозы хлорохина (более 0,3 г/сут) и плаквенила (более 0,5 г/сут). Значение суточной дозы в этом отношении больше, чем общей (курсовой) дозы и длительности терапии. Поэтому среди больных, получающих хлорохин по 0,5 г/сут в течение 2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем у лечившихся этим препаратом 5 лет по 0,25 г/сут. Плаквенил переносится лучше, чем хлорохин. Больные, у которых хлорохин вызывает осложнения, могут длительно принимать плаквенил без каких-либо побочных эффектов.

Абсолютных противопоказаний к назначению хинолиновьгх средств нет. Относительными противопоказаниями считают забо­левания сетчатки, поражения паренхимы печени, психозы, выра­женные цитопении (не связанные с основным заболеванием, под­лежащим лечению хлорохином).

2.2.4. Цитостатические иммунодепрессанты

Установление роли иммунных нарушений в патогенезе ревматоидного артрита и ряда других ревматических болезней побудило использовать в терапии этих заболеваний иммунодепрессивные препараты. Механизм лечебного действия таких классических про­тивовоспалительных средств, как кортикостероиды, также во мно­гом связан с угнетающим влиянием на клетки иммунокомпетентной системы, т. е. с их иммунодепрессивным свойством. Однако в современной медицине собственно иммунодепрессантами обычно считают синтетические химиотерапевтические препараты, оказыва­ющие относительно быстрое и неспецифическое цитостатическое действие, особенно выраженное по отношению к быстропролиферирующим клеткам. Таким образом, эти препараты оказывают ингибирующее влияние на разные виды клеток, но именно на уровне лимфоидных клеток цитостатический эффект становится иммуно­депрессивным. Такому эффекту способствует то обстоятельство, что при заболеваниях с иммунным и аутоиммунным патогенезом воспаления лимфоидные клетки находятся в состоянии повышен­ной пролиферативной активности и поэтому особенно чувствитель­ны к рассматриваемым цитостатическим препаратам. По этой же причине понятия «цитостатические препараты» и «иммунодепрес­санты» (или «цитостатические иммунодепрессанты») употребляют­ся как синонимы.

При ревматоидном артрите иммунодепрессанты являются высо­коэффективными базисными средствами, по активности приблизи­тельно равными препаратам золота. Поэтому они особенно показа­ны при тяжелых и быстропрогрессирующих вариантах заболева­ния с недостаточным эффектом обычной терапии, плохой перено­симости глюкокортикоидов или необходимости назначения их слишком высоких поддерживающих доз (применение иммунодепрессантов, как и ауротерапии, позволяет в этих случаях умень­шить дозу гормональных препаратов или даже отменить их). Од­нако ввиду описываемых ниже потенциальных побочных эффек­тов их традиционно назначают последними среди рассматривае­мых лекарств после установления недостаточного эффекта или плохой переносимости иных базисных препаратов. Лечебный эффект иммунодепрессантов при иммуно-воспалительных заболеваниях (в том числе ревматоидном артрите) со­вершенно не параллелен действительной иммунодепрессии и, по-видимому, в не меньшей степени зависит от тормозящего влияния на клеточную фазу воспалительного процесса как такового. От­дельным иммунодепрессантам (в частности, циклофосфамиду) приписывается и собственно противовоспалительный эффект.

Переносимость иммунодепрессантов в целом может считаться удовлетворительной. Частота побочных эффектов этих препаратов меньше, чем большинства других медленно действующих антиревматоидных средств (исключение составляют лишь хинолиновые производные, оказывающие наименьшее лечебное действие). Тем не менее потенциальная опасность особо тяжелых осложнений, хотя и встречающихся сравнительно редко, является главным фактором, ограничивающим использование иммунодепрессантов и объясняющим взгляд на них в основном как на «препараты резер­ва», назначаемые в последнюю очередь.

Отдельные иммунодепрессанты дают характерные побочные эффекты, но большинство осложнений оказываются общими для всей группы. За исключением не имеющих существенного значе­ния гастралгий, тошноты, кожных аллергических высыпаний, эти общие проявления побочных эффектов представлены в табл. 2.4.

Таблица 2.4

Побочные эффекты иммунодепрессантов

Побочный эффект	Хлорбутин	Циклофосфамид	Азатиоприн	Метотрексат
Нарушения менструального цикла	+	+
Азооспермия	+	+		о
Поражение печени	?		+	++
Угнетение функции костного мозга	+	+	+	+
Развитие инфекции	+	+	+	+
Хромосомные аберрации	?	++	+	+
Тератогенность	+	+		++
Канцерогенность	++	+	+	о

Нарушения менструального цикла и азооспермию (без умень­шения либидо и потенции) вызывают преимущественно алкилирующие агенты, а изменения печени — антиметаболиты. Угнетение функции костного мозга встречается редко и может относиться к любому из трех ростков кроветворения (чаще регистрируется уме­ренная лейкопения). После отмены препарата или уменьшения его дозы оно в большинстве случаев обратимо. Однако описаны случаи и необратимых костномозговых аплазий с летальным исходом.

Иммунодепрессанты при назначении в больших дозах способны уменьшить противоинфекционный и противоопухолевый иммуни­тет, что обусловливает особую настороженность врачей относи­тельно соответствующих осложнений. Свойственная этим препаратам способность вызывать хромосомные аберрации и отмеченная в ряде случаев тератогенность, косвенно свидетельствующая о ве­роятности мутагенного эффекта у человека, усугубляет опасения относительно канцерогенного эффекта. Тем не менее при совре­менных тенденциях начинать лечение с небольших доз иммунодепрессантов и сравнительно быстро уменьшать их до поддержи­вающих риск развития инфекции и опухолей, хотя и должен при­ниматься во внимание, в действительности оказывается минималь­ным. Необходимо иметь в виду, что иммунодепрессанты часто на­значают при особенно тяжелых вариантах ревматоидного артрита с быстрым прогрессированием, обездвиженностью из-за болей, стероидозависимостью и наличием угрожающих осложнении стероидной терапии. Естественно, что риском отдаленных проблема­тичных осложнений в таких случаях приходится пренебрегать. Кроме того, приписываемые иммунодепрессантам инфекционные осложнения у некоторых больных ревматоидным артритом могут явиться следствием большей чувствительности к инфекциям, свой­ственной заболеванию как таковому, особенно при лечении боль­шими дозами глюкокортикоидов.

При беременности назначение иммунодепрессантов нежела­тельно. Это в основном относится к метотрексату. Явной тератогенности азатиоприна не зарегистрировано даже при его назначе­нии в первом триместре беременности.

Побочные реакции, свойственные конкретным представителям группы иммунодепрессантов, описываются ниже при рассмотрении отдельных препаратов.

Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) до последнего време­ни применялся при резистентном ревматоидном артрите весьма часто, чему в значительной степени способствовала его хорошая переносимость. Препарат выпускается в таблетках по 2 и 5 мг. На­чальные суточные дозы для взрослых 6—8 мг. После достиже­ния клинического улучшения, начинающегося приблизительно че­рез 1 мес и в дальнейшем нарастающего, они постепенно умень­шаются. Поддерживающие дозы составляют 2—4 мг/сут и даже менее (например, 2 мг 1 раз в 2—3 дня). Имеются сообщения о повышении эффективности хлорбутина при его назначении в «свя­занном» виде с антителами к той ткани, на которую предполагает­ся преимущественное воздействие (в частности, с антителами к Т-лимфоцитам и т.д.).

Побочное действие хлорбутина наблюдается относительно ред­ко и исчерпываетя рассмотренными выше побочными эффектами, свойственными группе иммунодепрессантов в целом. Однако за последние годы накоплены материалы о сравнительно более час­том развитии злокачественных заболеваний (в том числе острого лейкоза) у лиц, лечившихся этим препаратом, что делает сомни­тельным его дальнейшее широкое использование в ревматологии.

Циклофосфамид — эффективный, но в то же время и потенциально наиболее опасный среди иммунодепрессантов, в свя­зи с чем при ревматоидном артрите применяется относительно редко. В ревматологии он оказался препаратом выбора у больных гранулематозом Вегенера, при котором в ряде случаев вызывает полную ремиссию. Эффективен и при других тяжелых системных артериитах, в том числе при узелковом периартериите, в случае неэффективности глюкокортикоидов и других лекарственных средств.

Начальные суточные дозы 100—150 мг. Как и у других иммунодепрессантов, первые признаки лечебного эффекта отмечаются через 3—4 нед; в дальнейшем симптомы клинического улучшения нарастают. После стабилизации клинической картины суточные дозы циклофосфамида постепенно уменьшаются и, наконец, стано­вятся поддерживающими. Последние могут быть весьма малыми: 50—25 мг и даже 12 мг. При появлении явного эффекта и хоро­шей переносимости препарат (как и иммунодепрессанты вообще) в небольших дозах принимают длительно — до 1 года и более. Вы­пускается в таблетках по 50 мг и в ампулах по 200 мг, в связи с чем его при необходимости можно применять и внутримышечно (начиная со 100 мг ежедневно или 200 мг через день).

К побочным эффектам, свойственным именно циклофосфамиду и отличающим его от других иммунодепрессантов, относятся об­ратимое облысение, более частое развитие половой стерильности в период лечения и особенно возможное поражение мочевого пу­зыря (фиброз, тяжелый геморрагический цистит, рак). Для пре­дотвращения последних осложнений рекомендуется профилактиче­ский прием больших количеств жидкости (взрослым при отсут­ствии противопоказаний до 3—4 л/сут) и частое опорожнение мо­чевого пузыря во избежание длительного контакта его эпителия с препаратом. В случае приема больших доз циклофосфамида опи­сано действие, подобное эффекту антидиуретического гормона: за­держка в тканях жидкости и натрия, что иногда приводило к гипонатриемии и требовало дополнительного назначения раствора натрия хлорида.

Циклофосфамид активно выводится почками, поэтому при на­личии почечной недостаточности может повыситься токсичность препарата и требуется уменьшение его суточной дозы.

Азатиоприн (имуран) среди иммунодепрессантов, ис­пользуемых для лечения больных ревматоидным артритом, являет­ся весьма самым популярным.

Начальные суточные дозы ранее назначали из расчета 2— 5 мг/кг массы тела. В последние годы большие дозы (4—5 мг/кг) перестали применять и лечение обычно начинают со 150 мг/сут (реже 100 мг/сут). Лечебный эффект начинает проявляться после 3—4 нед применения. По достижении явного улучшения дозы уменьшают до поддерживающих — 75—25 мг/сут. Выпускается в таблетках по 50 мг.

Доза азатиопирина должна быть уменьшена (до 25% от обыч­ной) при его сочетании с аллопуринолом, так как последний замед­ляет расщепление бмеркаптопурина — основного активного мета­болита азатиоприна. Помимо рассмотренных выше общих побочных реакции иммунодепрессантов, при назначении азатиоприна могут развиться стома­тит, тошнота, аллергические реакции, включающие кожные сыпи, и гепатит. Не исключено, что аллергической является и «гриппоподобная» реакция, проявляющаяся лихорадкой и болями в мышцах. Кро­ме умеренной лейко и тромбоцитопении, описана острая задержка созревания костномозговых элементов (даже после очень кратко­временного приема).

Метотрексат. До недавнего времени основными показани­ями к применению метотрексата в ревматологии являлись тяжелые прогрессирующие формы псориатического артрита и в несколько меньшей степени — дерматомиозит, резистентный к гормональной терапии. В последние годы стало очевидным, что препарат весьма эффективен также у многих больных ревматоидным артритом. При этом очень важно, что клиническое улучшение может быть достигну­то назначением малых доз метотрексата, почти не вызывающих серьезных осложнений. Поэтому в настоящее время препарат стано­вится основным иммунодепрессантом для лечения больных с тяже­лым и резистентным ревматоидным артритом.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2,5 мг и в ампулах по 5 мг. В основном применяется внутрь. Наиболее популярна следую­щая методика приема метотрексата: по 2,5 мг 3 раза в неделю с ин­тервалом 12 ч (например, в 8 и 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник; затем следует перерыв до 8 ч следующего понедельника и т. д.). При этой методике отмечены несомненный лечебный эффект препарата и почти полное отсутствие побочного действия.

Редкие побочные эффекты, отличающие метотрексат от других иммунодепрессантов, включают язвенный стоматит (при продолже­нии лечения язвы могут развиться и в других отделах пищевари­тельного тракта), депигментацию кожи, алопецию, мегалобластную анемию, фиброз печени. Описан своеобразный легочный синдром (возможно, иммунной природы), проявляющийся лихорадкой, каш­лем, одышкой, эозинофилией, диффузной легочной инфильтрацией и иногда кровохарканьем. Особенность этого синдрома — отсут­ствие склонности к рецидивированию и обратимость даже при про­должении лечения, хотя при развитии побочных явлений препарат следует отменить. Наличие почечной недостаточности увеличивает токсичность метотрексата. Преимуществом препарата является от­сутствие канцерогенности.

2.2.5. Левамизол

Левамизол (декарис) представляет собой тетрагидробфенилимидазотиазол, впервые синтезированный в качестве противоглист­ного средства. В последующем были обнаружены иммуностимулирующие свойства левамизола, что явилось поводом для применения этого препарата не только при иммунодефицитах, некоторых инфек­циях и опухолях, но и при ряде воспалительных заболеваний, в пато­генезе которых важная роль отводится аутоиммунным нарушениям. В основе этого терапевтического эффекта лежит возможность левамизола активировать Т-лимфоциты со сниженной функцией, благодаря чему они восстанавливают способность уничтожать или подавлять патологические лимфоидные клетки, ответственные за развитие аутоимунных реакций. Такие представления явились осно­ванием для широкого применения левамизола при ревматоидном артрите. На первом этапе изучения препарата его оценки были весь­ма оптимистическими. В дальнейшем, однако, оказалось, что лечеб­ный эффект левамизола весьма слабый, а переносимость плохая. Поэтому в настоящее время его применяют очень редко — лишь в тех случаях, когда использование других длительно действующих препаратов оказалось неэффективным или вызвало осложнения. Дополнительными показаниями к назначению препарата могут быть сопутствующие инфекции, опухоли (левамизол несколько повышает не только противоинфекционный, но и противоопухолевый иммуни­тет), глистные инвазии.

Левамизол выпускается в таблетках по 50 и 150 мг. При ревмато­идном артрите апробированы различные схемы применения препа­рата. Результаты, достоверно превосходящие эффект плацебо, полу­чены лишь при ежедневном назначении 150 мг препарата, что сопро­вождалось и максимальной частотой побочных явлений. Поскольку введенная доза препарата выводится из организма только через 2 сут, можно считать оправданным также назначение левамизола по 150 мг через день.

Улучшение, обчно весьма незначительное, развивается только у 30—40% больных в течение первых 1—3 мес терапии. Часто оно не­стойкое и сменяется обострением болезни. Истинные ремиссии раз­виваются лишь в единичных случаях. Отсутствие эффекта после 3—4 мес лечения делает дальнейшее применение препарата нецеле­сообразным. Имелись отдельные малоубедительные сообщения о ле­чебном действии левамизола при синдроме Рейтера и псориатическом артрите. Несколько более достоверными представляются дан­ные о его эффективности при синдроме Бехчета, что привлекает вни­мание в связи с резистентностью этого заболевания. При болезни Бехтерева препарат неэффективен. У больных СКВ и другими диф­фузными болезнями соединительной ткани левамизол не давал ле­чебного эффекта, хотя при инфекционных осложнениях этих болез­ней его назначение оправдано (в сочетании с антибиотиками). При ревматоидном артрите у детей левамизол применять не следует, по­скольку они переносят этот препарат особенно плохо.

В процессе лечения у 25—40% больных развиваются тошнота, рвота, зудящие кожные сыпи, стоматит, «гриппоподобный синдром» с лихорадкой. К наиболее тяжелым осложнениям относятся агранулоцитоз, наблюдаемый сравнительной нередко и в нескольких случа­ях закончившийся летально, и энцефалопатия с резкой головной болью и нарушением ориентировки (вплоть до развития коматозно­го состояния, связанного, возможно, с преходящим отеком мозга). При появлении первых признаков этих осложнений (кроме тошно­ты) немедленно отменяют препарат. Хотя исходных противопоказаий к назначению левамизола нет, потенциально он наиболее опасен среди длительно действующих антиревматоидных препаратов, поэтому его применение должно быть по возможности сокращено. Больной, принимающий левамизол, должен регулярно осматриваться врачом; обязательны ежене­дельные анализы крови (с определением лейкоцитарной формулы). Для широкого использования препарат не рекомендуется.

За последнее время появилось несколько сообщений о лечебном действии при ревматоидном артрите гормональных препаратов вилочковой железы, также являющихся иммуностимуляторами. Од­нако результаты этих исследований пока не могут считаться убе­дительными.

2.2.6. Сульфасалазин и салазопиридазин

За последние годы в ревматологии вновь возник интерес к неко­торым сульфаниламидным препаратам, которые применялись для лечения больных ревматоидным артритом в 40х годах, но затем бы­ли оставлены. Не исключено, что отказ от них был вызван ожидани­ем быстрого эффекта, тогда как эти препараты должны быть отнесе­ны к длительно действующим с медленным развитием улучшения.

Основной представитель этой группы — сульфасалазин (салазосульфапиридин), обладающий антибактериальной активностью. Препарат с успехом применяют при язвенном колите, нетяжелых формах болезни Крона. Выпускается в таблетках по 0,5 г.

У больных ревматоидным артритом препарат применяют дли­тельно (до 1 года и более) по 0,5 г 3—4 раза в день после еды. Препа­рат проявил достоверный лечебный эффект не только в открытых, но и в двойных слепых испытаниях. Улучшение заметно приблизитель­но через 3 мес лечения и проявляется уменьшением как клини­ческих, так и лабораторных показателей воспаления.

К побочным явлениям терапии относятся тошнота, рвота, голов­ная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов (в связи с чем необходимы регу­лярные анализы крови).

Нами для лечения больных ревматоидным артритом впервые применен отечественный препарат салазопиридазин, отличающийся от сульфасалазина наличием в его молекуле метоксипиридазина вместо пиридина. Его применяют так же и в таких же дозах, как сульфасалазин. По суммарному терапевтическому влиянию оба пре­парата не уступают D-пеницилламину.

Таким образом, группа базисных препаратов весьма многочис­ленна, что заметно расширяет возможности антиревматоидной тера­пии. Несмотря на малую изученность механизмов их лечебного дей­ствия, препараты могут быть четко охарактеризованы фармакодинамически и сопоставлены по клинической эффективности.

Так, на первом месте по терапевтическому эффекту находятся препараты золота и иммунодепрессанты, однако потенциальная онкогенность и цитотоксичность последних заставляют относиться к ним как к средствам резерва.

На второе место по эффективности могут быть поставлены сульфасалазин, салазопиридазин и D-пеницилламин, причем последний отличается от первых двух худшей переносимостью. Наиболее сла­быми базисными средствами являются хинолиновые препараты. От назначения левамизола, несколько превосходящего их по выражен­ности клинического улучшения, в связи с реальным риском тяжелых осложнений следует воздержаться.

Базисная терапия имеет наибольшее значение в лечении больных ревматоидным артритом. По существу лишь она способна сущест­венно и надолго изменить течение болезни и реабилитировать боль­ного в медицинском и социальном отношении. Недостаточный эф­фект или непереносимость базисных препаратов могут рассматри­ваться поэтому как фактор, осложняющий прогноз заболевания. В то же время базисное лечение до настоящего времени использует­ся явно недостаточно, несмотря на то что при ревматоидном артрите это наиболее эффективный метод терапии, способный заметно уменьшить проявления болезни и увеличить трудоспособность. Более того, многие больные ревматоидным артритом вообще не лечились базисными препаратами либо лечились наиболее слабыми из них (хинолиновыми), причем нередко в течение столь короткого времени, за которое эффект их не мог проявиться.

В связи с этим активное применение базисных антиревматоидных средств и особенно лучших из них — препаратов золота и метотрексата — должно считаться актуальной задачей практической ревматологии.

Список литературы к главе «Лекарственная антиревматическая терапия»

Felson D. The comparative efficacy and toxicity of secondline drugs in rheumatoid arthritis//Arthr. Rheum. — 1990. — Vol. 33. — P. 1449—1459. Hart F. D. Drug treatment of the rheumatic diseases. — New York, 1982. — 114р.

Hughes R. V. Methotrexate in rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. — 1990. Vul. 49. — P. 275.

Joyce D. DPenicillamine//BaiUiereClin. Rheum. — 1990. — Vol. 23. — P. 641.

Lagrue G; Hirbe G. Action du diclofenac dans les glomerulonephrites primitives chroniques//Sem. Hop. Paris. — 1979. — Vol. 55. — P. 1601. Lyte W. H. Penicillamine in pregnancy//Lancet. — 1978. — Vol. 1. — P. 606.

Porter D. The use of sulphasalazine as a disease modifying antirheumatic drug//Bailliere Clin. Rheum. — 1990. — Vol. 4. — P. 535—551.

Sasdelli M., Cagnoli L., Donini U. et al. II diclofenac sodico nella terapia delle glomerulonefriti croniche idiopatiche//Clin. Ter. — 1980. — Vol. 93. — P. 401. Tett S., Cutler D., Day R. Antimalarials in rheumatic diseases//Baillere Clin. Rheum. — 1990. — Vol. 1. — P. 467—489.

Walshe). Brief observations in the management of Wilson's disease//Proc. roy. Soc. Med. — 1977. — Vol. 70, Suppl. 3. — P. 1.

Дата добавления: 2014-11-20