Усиление каталитической активности

Энзимы

Взаимодействие токсикантов с белками.

Действие токсикантов на структурные элементы клеток

Структурными элементами клеток, с которыми взаимодействуют токсиканты, как правило, являются:

- белки;

- нуклеиновые кислоты;

- липидные элементы биомембран;

- селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов (гормонов, нейромедиаторов и т.д.).

Основные функции белков: транспортная, структурная, энзиматическая (белки - биологические катализаторы). Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из этих функций.

Нарушение свойств белков химическим веществом возможно различными способами, зависящими как от структуры токсиканта, так и от строения и функций белка. Возможны: денатурация белка, блокада его активных центров, связывание активаторов и молекул, стабилизирующих протеин, и т.д.

К числу веществ, денатурирующих белки, относятся крепкие щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов. В основе денатурации лежит повреждение внутрибелковых связей, поддерживающих вторичную, третичную структуру протеина. При этом наиболее часто токсиканты взаимодействуют с СООН-, NH-, OH-, SH-группами аминокислот, образующих белки. Многочисленные токсиканты, связывающиеся с SH-группами, называются тиоловыми ядами. К числу тиоловых ядов прежде всего следует отнести тяжелые металлы, такие как ртуть, мышьяк, сурьма, таллий, органические соединения этих металлов (метилртуть, люизит и т.д.). Другие металлы более активно взаимодействуют с карбоксильными группами (свинец, кадмий, никель, медь, марганец, кобальт).

Особое значение в токсикологии придают действию ксенобиотиков на энзимы.

Роль энзимов в обеспечении процессов жизнедеятельности огромна. Неудивительно, что вещества, модулирующие их активность, обладают высокой биологической активностью, порой являются высокотоксичными веществами.

Энзимы - это белки, выполняющие функции биологических катализаторов. Они ускоряют достижение состояния равновесия обратимых экзергических реакций, типа: АВ А + В, путем снижения энергии активации субстратов. Высокая энергия активации многих экзергических реакций препятствует их протеканию в условиях температурного режима организма. Примером таковых является расщепление перекиси водорода. in vitro предварительное нагревание увеличивает кинетическую энергию молекул Н₂О₂, что и инициирует процесс, который, будучи экзотермическим, в дальнейшем сам поддерживает свое течение. В условиях организма связывание перекиси водорода энзимом пероксидазой приводит к снижению энергии активации, что обеспечивает прохождение реакции в условиях температуры тела.

Скорость каталитических превращений веществ в организме определяется специфической активностью энзимов, их содержанием в клетках и тканях, наличием субстратов и регуляторов активности в среде. При нормальных условиях интенсивность процессов поддерживается на определенном уровне. Регуляция осуществляется различными механизмами, среди которых основные - модуляция количества энзимов, их специфической активности, изменение биодоступности субстратов и т.д. Основные пути регуляции ферментативных процессов представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. Пути регуляции ферментативных процессов

Возможные механизмы модуляции активности энзимов химическими веществами представлены в таблице 1.

Таблица 1. Механизмы изменения каталитической активности энзимов в условиях действия токсикантов

Усиление каталитической активности - усиление синтеза энзимов - блокада разрушения энзимов - активация энзимов

Угнетение каталитической активности - угнетение синтеза энзимов - ускорение разрушения энзимов - угнетение специфической активности

Изменение конформации энзимов

Усиление синтеза энзимов может быть вызвано поступлением в организм токсикантов-индукторов.

Физиологическими индукторами синтеза энзимов являются многие субстраты и вещества, повышающие содержание коэнзимов в биосредах. Некоторые гормоны выступают в качестве индукторов синтеза белка. Так, трииодтиронин у тиреоэктомированных крыс существенно увеличивает содержание глюкозо-6-фосфатазы и НАДН-цитохром-с-редуктазы в микросомах печени. Стероидные гормоны - активные индукторы синтеза ферментов, например, триптофанпирролазы и др.

Особое значение для токсикологии имеет явление индукции энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков.

К числу индукторов относятся барбитураты, циклические углеводороды, полигалогенированные полициклические углеводороды и многие другие. Токсичность такого известного токсиканта, как 2,3,7,8-тетрахлорпарадибензодиоксин (диоксин, ТХДД) в настоящее время связывают именно со способностью вызывать индукцию синтеза ферментов. Среди индукторов многие - канцерогены. Например, 3,4-бенз(а)пирен, 5-метилхолантрен.

Активность энзима зависит от наличия в биосредах кофакторов или простетических групп. Функции кофакторов выполняют различные витамины и ионы металлов. Их поступление в организм необходимо, однако передозировка сопровождается интоксикацией. Особенно опасно перенасыщение организма жирорастворимыми витаминами (А, Д). Стойкое повышение содержания ионов кальция в цитоплазме клеток, отмечаемое при интоксикациях некоторыми веществами, сопровождается чрезмерной активацией ряда ферментов (см. ниже).

Существенное влияние на активность ферментов оказывают вещества, блокирующие процессы их разрушения. Все белковые молекулы в организме имеют определенное время жизни. Процессы непрерывающегося синтеза уравновешиваются столь же постоянным разрушением белка. Период полусуществования молекул энзимов колеблется в широких пределах. Например, для альдолазы мышечной ткани крыс он составляет около 20 дней, для каталазы - 1 день, для триптофанпирролазы печени - 2 часа. В процессе разрушения энзимов принимают участие протеазы и эндопептидазы. Разрушение короткоживущих белков осуществляется также энзимами аппарата Гольджи. Ингибиторами разрушения энзимов (и других белков) являются ингибиторы протеаз/пептидаз. К их числу, относятся некоторые карбамилфосфаты и др.

Разрушение SH-содержащих энзимов иногда начинается с окисления этих групп. Ксенобиотики с высоким восстановительным потенциалом, защищая сульфгидрильные группы, могут предотвращать разрушение энзимов. Эти эффекты также могут лежать в основе токсического процесса.

Особую роль в токсикологии играют механизмы активации лизосомальных ферментов, вызывающих, при выходе в цитоплазму, аутолиз клеток. Посредством такого механизма действуют на организм многочисленные вещества, например, иприты, СCl₄, и т.д.

Дата добавления: 2014-12-08