Селективные рецепторы клеточных мембран

Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами

Взаимодействие токсикантов с липидами

Важнейшая функция липидов - формирование биологических мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, нарушающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи) повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких относятся многие спирты, предельные и галогенированные углеводороды ("неэлектролиты"), детергенты (поверхностно-активные вещества), а также яды, обладающие фосфолипазной активностью (яды змей и т.д). Ряд токсикантов оказывает опосредованное мембранотоксическое действие, повышая уровень внутриклеточного Са²⁺, активируя эндогенные фосфолипазы, свободнорадикальные процессы в клетках (см. ниже) и т.д.

Селективные рецепторы клеточных мембран - это протеины, встроенные в липидные бислои. Гидрофобный участок -спирали белков обеспечивает их прочную связь с мембраной. Гидрофильный участок располагается за пределами липидного бислоя. Именно этот фрагмент белка обеспечивает связь рецептора с лигандом, то есть формирует собственно рецепторную область. Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:

- формирующие ионные каналы;

- связанные с G-протеинами;

- обладающие тирозинкиназной активностью;

- образующие межрецепторные сети.

1. Рецепторы формирующие ионные каналы. Эти рецепторы участвуют в передаче нервных импульсов в центральной нервной системе и на периферии. Обычно рецепторы данного типа состоят из нескольких субъединиц пронизывающих всю толщу биологической мембраны. Одна - две из этих субъединиц представляют собой собственно рецепторную область, связывающуюся с лигандом. Другие субъединицы после взаимодействия рецепторной области с лигандом изменяют свою конформацию и участвуют тем самым в формировании ионного канала. К числу известных каналобразующих рецепторов относятся никотинчувствительный рецептор ацетилхолина (Н-холинорецептор), ГАМК-ергический, глицинергический рецепторы. Первый из упомянутых является каналом для ионов Na⁺, два других - для ионов Cl^-. Известно большое количество веществ, действующих на эти рецепторы. Например, курарин, никотин, анабазин (действуют на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикротоксинин (действуют на ГАМК-рецепторы), стрихнин (действует на рецепторы к глицину).

К этой же группе рецепторов можно отнести Na⁺-, К⁺, Ca²⁺- каналы возбудимых мембран, для которых пока не найдены эндогенные химические агонисты. Тем не менее, ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения, таких как тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин и др.

Первым из достаточно изученных каналобразующих рецепторов был никотинчувствительный рецептор ацетилхолина. Этот рецептор состоит из четырех типов субъединиц, из которых ацетилхолинсвязывающая -субъединица представлена в рецепторе дважды. Как полагают, все субъединицы в процессе эволюции возникли из одного предшественника, о чем свидетельствует близкая последовательность аминокислот в их молекулах. Последние представляют собой трансмембранную -спираль, состоящую из 20 - 25 аминокислотных остатков. Идентичным для всех субъединиц является и способ фиксации в липидном бислое.

Клонирование и секвенирование генов, ответственных за синтез субъединиц никотинового рецептора, выделенного из различных органов животных одного вида и органов разных видов, позволили высказать предположение об эволюционной близости их происхождения. Об этом же свидетельствует и то обстоятельство, что не смотря на имеющиеся различия строения рецепторной области Н-холинорецепторов, выделенных из разных органов и тканей животных различных видов, их чувствительность к ацетилхолину, его агонистами и антагонистам различается несущественно.

2. Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). В этом случае сигналы, вызванные действием лиганда, приводят к конформационным изменениям рецепторного белка, затем переносятся на белки сопряжения, которые в свою очередь, уже или стимулирует или угнетает эффекторную систему в целом. Белки сопряжения в ходе передачи сигнала связывают молекулу гуанозинтрифосфата (ГТФ) и расщепляют её не гуанозиндифосфат и фосфат (отсюда название - G-протеины). Стимулирующие G-протеины (G_S), активируют в ходе передачи сигнала аденилатциклазу клеток-эффекторов, а ингибиторные (G_I) - угнетают этот энзим. Поскольку G-протеины расщепляют ГТФ, они называются также ГТФ-азами.

К числу рецепторов такого типа относятся в частности мускаринчувствительные холинэргические рецепторы (М-холинорецепторы), и -адренорецепторы и т.д. Гены, контролирующие синтез белковых субъединиц этих рецепторов клонированы и секвенированы. Мускаринергический и адренергический рецепторы образованы белковой молекулой, закрепленной в клеточной мембране с помощью 7 трансмембранных участков пептидной -спирали. Оба рецептора по последовательности аминокислот весьма близки, что указывает на близость их эволюционного развития. Полагают, что различные типы - и -адренорецепторов, М-холинорецепторов, дофаминергических, серотонинергических, гистаминергических рецепторов, а также ряд других рецепторных структур, представляют собой подтипы некоего исходного образования, различающиеся незначительными особенностями третичной структуры, конформации, связывания с липидной мембраной.

Комплекс G-протеинов состоит из трех субъединиц. Наибольшая, с молекулярной массой 40000, называется -субъединицей. Она содержит в каталитическом центре участок селективного связывания ГТФ и при активации действует как ГТФ-аза. -субъединица, с одной стороны сопряжена с мембранным рецепторным белком, с другой - с молекулой аденилатциклазы. -субъединица имеет молекулярную массу около 35000 и вероятно запускает процесс расщепления ГТФ, отсоединяясь от комплекса G-протеинов. О функции наименьшей - -субъединицы (ММ около 10000) практически ничего не известно.

Функционирование системы передачи сигнала с помощью G-протеинов наилучшим образом изучено на примере -адренорецепторов (рисунок 5).

Рисунок 5. Схема проведения сигнала, через систему рецептора связанного с G-протеинами

В невозбужденном состоянии _S-субъединица рецепторного комплекса связана с молекулой ГДФ. Взаимодействие агониста с рецепторным белком приводит к изменению его конформации, что сопровождается изменением свойств и _S-субъединици G-протеина - последний теряет сродство к ГДФ и связывается с молекулой ГТФ. Активированная -субъединица отщепляется от рецепторного протеина и присоединяется к аденилатциклазе, активируя её. Под влиянием фермента в клетке из АТФ синтезируется цАМФ - вторичный месенджер, запускающий процессы, лежащие в основе активации клетки. Присоединение к -субъединице - и -субединиц активирует её ГТФ-азную активность. Образующийся в процессе передачи сигнала ГДФ присоединяется к -субъединице, вызывает её отщепление от аденилатциклазы и присоединение к рецепторному протеину. Система приходит в исходное состояние.

Токсиканты могут модифицировать описанный процесс на любом из этапов проведения сигнала. Например, холерный и коклюшный токсины вызывают АДФ-рибозилирование G_S-протеина после его связывания с молекулой ГТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствующих клеток слизистых оболочек.

В настоящее время известно огромное количество веществ синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа. Среди них многочисленные лекарственные средства (действующие на холинэргические, катехоламинергические, серотонинергические синапсы), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов (см. курс фармакологии). Сюда же относится большая группа веществ, обладающих психодислептической активностью (диэтиламид лизергиновой кислоты, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин, хинуклидинилбензилат - BZ и т.д.).

3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью. К рецепторам данного типа относятся, в частности, рецепторы к инсулину и гормону роста. Эти рецепторы состоят из одной или двух белковых субъединиц, закрепленных в липидном бислое с помощью пептидной -спирали.

После взаимодействия с лигандом рецепторная молекула частично погружается в клетку. При этом активируется тирозинкиназная активность специальной субъединицы рецептора, либо энзима, тесно связанного с ним. Пусковым сигналом процессов, приводящих к активации клетки, является фосфорилирование внутриклеточных белков (по молекуле тирозина).

Токсиканты, избирательно действующие на данный тип рецепторов, пока не известны.

4. Рецепторы, образующие межрецепторные сети. В отличии от других мембраносвязанных рецепторов, связывание с лигандом в данном случае не приводит непосредственно к передаче сигнала на эффекторную систему. Процесс восприятия сигнала связан с образованием межрецепторных цепей на поверхности клеток. Наилучшим образом в группе рецепторов данного типа изучены рецепторы к Fc-фрагменту (fragment crystalline) антител (иммуноглобулинов). Эти рецепторы представляют собой агрегаты двух или более белковых субъединиц, молекулярная масса которых составляет около 30000 - 50000. Особое патофизиологическое значение имеет образование межрецепторных сетей IgE-Fc-рецепторов, поскольку это явление, наступающее вследствие связывания антигена с молекулами фиксированных на мембранах тучных клеток антител, приводит к взрывоподобному экзоцитозу гистамин-содержащих гранул. Экзоцитоз биологически активных веществ, и в частности, гистамина из тучных клеток - основа анафилактических реакций (см. ниже).

Дата добавления: 2014-12-08