Предварительные замечания 3 страница

На основе полученных характеристик ксенобиотик может быть отнесен к одному из четырех классов токсичности (Таблица 6).

Таблица 6. Классификация ксенобиотиков по степени токсичности

Степень токсичности	Энтеральное введение	Ингаляционное введение
	ЛД50 (мг/кг)	ЛК50 (мг/л)	ПДК (мг/м^3)
Чрезвычайно токсичные Высокотоксичные Умеренно токсичные Малотоксичные	менее 15 15 - 150 151 - 1500 более 1500	Менее 1 1 - 10 11 - 40 более 40	менее 1 10 100 более 100

(Заугольников С.Д. и соавт., 1967)

Отнесение веществ к мало- или высокотоксичным во многом носит субъективный характер. Так, Hodg G. и Gleason S. (1975) предлагают иную шкалу токсичности ксенобиотиков (таблица 7).

Таблица 7. Шкала токсичности (смертельное действие) веществ, при их поступлении через рот (По Hodg G., Gleason S., 1975)

Степень токсичности	Сухое вещество (мг/кг)	Жидкое вещество (на человека)
Сверхтоксичные Высокотоксичные Токсичные Умеренно токсичные Малотоксичные Нетоксичные	менее 5 5 - 50 50 - 500 500 - 5000 5000 - 15000 более 15000	менее 7 капель 7 капель - ложка ложка - рюмка (30 мл) 30 мл - 0,5 л 0,5 л - 2 л более 2 л

В настоящее время в России химические вещества принято разделять на 4 класса опасности (таблица 8).

Таблица 8. Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12.1.007-76)

Показатели	Класс опасности
ПДК мг/м^3	<0,1	0,1-1,0	1,1-10,0	>10,0
ЛД50 p/o мг/кг	<15	15-150	151-5000	<5000
ЛД50 р/cut мг/кг	<100	100-500	501-2500	<2500
ЛК50/2 час мг/м^3	<500	500-5000	5001-50000	<50000
КВИО*	>300	300-30	29-3	>3

· КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления. Определяют, как отношение максимально возможной концентрации токсиканта (пара) в воздухе, к среднесмертельной концентрации

2. Для определения уровней безопасного воздействия токсиканта. Для большинства веществ можно определить дозы, при уменьшении которых, вещества утрачивают способность инициировать токсический процесс. Доза, ниже которой современными методами исследования не выявляется действие химического вещества на биологический объект (организм), называется "пороговой дозой". Концепция пороговости полезна тем, что на её основе с помощью специальных методов определяют, а затем оценивают и юридически утверждают дозы веществ, признаваемые безопасными для человека в условиях повседневной жизни, производства, специальных ситуаций (аварии) - ПДК, МДК, ОБУВ и т.д.
На основе экспериментальных данных по определению зависимости "доза-эффект" также устанавливаются (с учетом представлений о допустимом риске)(см. ниже) пределы допустимого воздействия токсикантов, способных вызывать "беспороговые" эффекты.
3. Для первичной характеристики эффективности специфических противоядий. В ходе подобных исследований обычно устанавливают соотношение параметров кривых зависимости "доза-эффект", полученных в условиях изолированного действия токсиканта и на фоне примененного противоядия (см. ниже).

4.2. Зависимость "доза-эффект" при комбинированном действии нескольких веществ

Схема изучения совместного действия веществ на группе лабораторных животных может быть различной. Обычно изучают выраженность действия одного из веществ в возрастающей дозе на фоне предварительного введения другого вещества в фиксированной дозе. Наиболее часто для объяснения и анализа получаемых результатов используют математический аппарат и представления оккупационной теории. Так, параллельный сдвиг кривой доза-эффект свидетельствует о возможном конкурентном действии препаратов на биомишени в исследуемом организме; понижение или повышение уровня максимального эффекта при совместном действии веществ косвенно указывает на различные точки приложения веществ (рисунок 15).

Рисунок 15. Сочетанное действие апоморфина, ДЛК и галоперидола на двигательную активность крыс в открытом поле при внутрибрюшинном способе введения веществ. (1) - апоморфин; (2) - апоморфин + 0,063 мг/кг галоперидола; (3) - апоморфин + 100 мкг/кг ДЛК; (4) - апоморфин + 100 мкг/кг ДЛК + 0,063 мг/кг галдоперидола. Данные свидетельствуют о потенцирующем действии ДЛК на эффект апоморфина (различные точки приложения веществ) и конкурентном действии галоперидола.

Как следует из данных, представленных на рисунке 15, галоперидол, являясь антагонистом апоморфина, теоретически может использоваться как противоядие при интоксикации последним. Напротив, при интоксикации ДЛК апоморфин усугубит тяжесть развивающегося состояния.

ГЛАВА 3.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ТОКСИКОЛОГИИ

В ряде случаев, очевидно, что причина того или иного заболевания - действие химического вещества. Например, отек легких после действия хлора или фосгена, развитие судорожного синдрома вследствие воздействия фосфорорганического вещества, угнетение кроветворения как итог контакта с ипритом и т.д. Однако нередко трудно доказать наличие причинно-следственной связи между действием токсиканта и развитием конкретной патологии у человека. Огромное число симптомов и синдромов заболеваний неспецифично, и их возникновение возможно в результате пример инфекционных, факторов. Это является причиной неопределенности суждений как в случае выявления заболеваний (связаны ли они с воздействием токсикантов?), так и в случае оценки возможных последствий воздействия токсикантов (выявляются ли неблагоприятные для здоровья эффекты?). Затруднения часто возникают также, когда недуг развивается в результате длительного действия вещества в малых дозах, а проявлению патологического процесса предшествует длительный скрытый период (канцерогенез). Задачи подобного свойства усложняются еще и тем, что реакция людей на токсикант в определенной дозе колеблется в очень широких пределах: от практически не диагностируемых субклинических эффектов, до отчетливо выраженных заболеваний.

доказательства значения химического вещества, как этиологического фактора, в токсикологии используют ряд методических приемов:

- экспериментальное изучение зависимости "структура-активность";

- полномасштабные исследования на лабораторных животных токсичности, механизма действия, особенностей повреждения отдельных органов и систем, канцерогенной, мутагенной, тератогенной активности;

- краткосрочные скрининговые исследования для уточнения отдельных сторон токсического действия;

- глубокий анализ случаев острых и хронических интоксикаций в условиях клиники;

- компьютерное моделирование;

- эпидемиологические исследования популяций людей, подвергающихся действию токсикантов.

Ни один из указанных приемов не лишен недостатков. Поэтому конечное решение вырабатывается с учетом данных, получаемых всеми методами. В последние годы, как весьма продуктивный, зарекомендовал себя метод эпидемиологических исследований.

Эпидемиологические исследования в токсикологии основываются на выявлении различий в состоянии здоровья отдельных людей и популяций, находящихся в условиях воздействия химических соединений, в сравнении с контрольными группами. Подобные исследования строятся на наблюдениях над естественно складывающимися событиями. Поэтому основное различие между экспериментом и эпидемиологическим анализом состоит в том, каким образом формируется база анализируемых данных. В ходе экспериментального исследования сам экспериментатор активно создает группу объектов будущего анализа, воздействуя на организм оцениваемым фактором в требуемых условиях. В ходе эпидемиологических исследований воздействие изучаемого фактора никак не регулируется исследователем. Под его контролем находятся только этапы выбора из генеральной совокупности репрезентативных групп обследуемых и подбор адекватных методов анализа полученной информации.

По указанной причине эпидемиологический анализ позволяет сформировать гипотезы, выявить важные тенденции, но не даёт исчерпывающих доказательств наличия причинно-следственных связей между воздействием и наблюдаемым эффектом, и в этом его ограниченность. Тем не менее в медицинской науке этот метод играет все возрастающую роль. По всей видимости, при изучении влияния факторов среды на здоровье людей, эпидемиологический анализ может оказаться единственно полезным методом, поскольку эксперимент на людях не возможен. Но в этой связи совершенно недопустимы скоропалительные выводы по итогам исследований, а ответственность исследователей перед обществом весьма велика.

Принципиально возможны два типа ошибок в ходе эпидемиологических исследований. Ошибка первого типа: ложно позитивный результат - декларация наличия причинно-следственной связи между оцениваемым фактором и эффектом там, где её реально нет; ошибка второго типа: ложно отрицательный результат - декларация отсутствия связи при её реальном наличии.

Любое эпидемиологическое исследование включает следующие этапы:

- уяснения задачи предстоящей работы;

- выбор замысла исследования;

- сбор фактического материала;

- выбор математического аппарата анализа баз данных;

- обработка данных;

- анализ полученных результатов;

- формулировка выводов и предложений.

Дата добавления: 2014-12-08