Особливості системних і місцевих імунних реакцій при вагітності

Основна особливість вагітності полягає в тому, що плід стосовно матері є генетичним навпів чужорідним організмом, який до певного терміна не відривається. Алогенність (чужерідність) плоду полягає в тому, що всі клітини містять крім гаплоїдного набору HLA-антигенів матері, гаплоїдний набір HLA-антигенів батька. Дозрівання заплідненої яйцеклітини (зиготи) до зрілого плоду в наполовину чужорідному організмі матері здійснюється за рахунок супресорного механізму, що розвивається з перших годин після зачаття і діє до розвитку пологової діяльності. Цей механізм не дозволяє імунній системі матері здійснювати імунну атаку на плід із метою відторгнення на всіх етапах його розвитку (зигота, морула, бластоциста, трофобласт, дозріваючий плід).

Супресія, що розвивається після зачаття, багатофакторна і формується як за рахунок продуктів ендокринної системи (чого не відбувається в реципієнта алогенного трансплантата), так і за рахунок певних змін системних і місцевих імунних реакцій. Для кращого розуміння механізмів, що захищають зиготу, а потім плід від впливу з боку імунної системи матері, розглянемо їхню еволюцію в процесі вагітності.

Саме запліднення має під собою імунну природу. Вперше думку про те, що феномен запліднення є реакція антиген — антитіло, висловив F.R.Lillie у 1912 р. В даний час відомо, що сперматозоїд, поряд з іншими численними антигенами, наділений антигеном МА-1, що відчиняється при капацитації на внутрішній поверхні супрануклеарної мембрани акросоми сперматозоїда. На блискучій оболонці яйцеклітини для цього антигену є специфічний рецептор. Пенетрація сперматозоїда в яйцеклітину відбувається в області прозорої зони (див. нижче). На яйцеклітині є молекули адгезії, які "утримують" сперматозоїд під час контакту і сприяють фертилізації, тобто заплідненню. Виразність експресії специфічного рецептора до антигену МА-1 непостійна і залежить від багатьох факторів: ендогенні білки можуть блокувати цей рецептор, різні ферменти — видаляти ("наймати") його, стресові фактори — пригнічувати його експресію.

Які ж імунні механізми створюють умови для виживання і нормального розвитку заплідненої яйцеклітини, а потім і плоду, що є наполовину несумісним з організмом матері (полуалогенний трансплантат)?

Природна толерантність жінки до сперматозоїдів і бластоцисто забезпечується відсутністю (можіиво, блокуванням) трансплантаційних антигенів на гаметах (статевих клітинах), імуносупресивним впливом насінної плазми, а також місцевими супресорними факторами в жіночих статевих шляхах (присутність на слизовій оболонці Т-лімфоцитів-супресорів, а також макрофагів із генетичне детермінованною зниженою функціональною активністю).

Зигота (запліднена яйцеклітина) захищена від клітинної імунної відповіді матері прозорою зоною (гопа реііисігіа), що, як і гамети, позбавлена молекул HLA. Не виявлені вони й у наступні стадії розподілу заплідненої яйцеклітини (морула, бластоциста) аж до імплантації останньої на 5-6-й день після запліднення в гормонально підготовлену матку.

Однак доведено, що в нормі жінка в процесі інтимного життя завжди сенсибілізується молекулами HLA-гаплотипу партнера внаслідок наявності в еякуляті деякої кількості лейкоцитів і лімфоцитів, на яких експресовані ці антигени, а також завдяки молекулам HLA, сорбованних на сперматозоїді.

Вирішальне значення в ізосенсибілізації партнерки антигенним матеріалом чоловіка придається розчиненому в еякуляті трофобласт-лімфоцитперехрестному антигену — TLX. Дотепер відомо усього 4 групи цього антигену. Одні його епітопи подібні з HLA, інші — відповідають такому специфічному антигену трофобласту (Трф) людини.

Запліднення, а потім імплантація бластоцисти і подальший розвиток плоду відбуваються на певному гормональному тлі. Сама овуляція супроводжується піком у крові і біологічних субстратах статевих гормонів — естрогенов і гестагенов. Відразу ж після зачаття починається гормональна підготовка матки до імплантації плодового яйця. Це здійснюється за рахунок прогестерона, фактора, що сприяє імплантації, бластокініну, білка ранньої фази вагітності. Реагуючи на ці білки завдяки наявності рецепторів до деяким із них, наприклад, до білка ранньої фази вагітності, Т-лімфоцити (СД8+) активуються і виявляють супресорную активність. Таким чином, гормональні фактори сприяють розвитку імуносупресії, підтримуючи толерантність матері до трофобласту, що формується.

Активні процеси, спрямовані на локальну імуносупресію, здійснюються протягом усієї вагітності (до останніх тижнів) у фетоплацентарному комплексі. Реалізуються вони за допомогою продукції лімфоцитами, що знаходяться в плаценті, ІЛ-10 і інших цитокінів. Ці речовини грають найважливішу роль, сприяючи синтезу факторів росту плаценти, такого фактору, як колониєстимулюючий (СSF-І) і гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GМ-СSF). Крім того, продукуємий локально в плаценті фактор ТGFбета чинить потужний імуносупресивний ефект на ЕК-клітини, знижуючи їхній потенціал як можливих реалізаторів викидню.

Як видно, в організмі здорової жінки існує генетичне запрограмований імунний механізм, що забезпечує зниження імунних реакцій до сперматозоїдів, зиготі, імплантованної бластоцисти й ембріону.

Імунологічну рівновагу між матір'ю і плодом забезпечує плацента. Вона виконує наступні функцій.

1. Обмінна, або транспортна. Полягає в транспорті до плоду IgG (усіх 4 підкласів), доставці в кров'яне русло матері продукує плодом альфафетопротеіна — білка з потужною імуносупресивною активністю, естрогенов і глюкокортикоїдів, синтезованих наднирниками плоду, клітин трофобласту, а також лейкоцитів і еритроцитів плоду.

2. Бар'єрна функція. Полягає в запобіганні ембріона від шкідливих впливів із боку організму матері. Насамперед це сорбція анти-HLA-антитіл, спрямованих до батьківського HLA-гаплотипу, що не виявляють цитотоксичної активності стосовно трофобласту завдяки інактивації СЗ-конвертази системи комплементу.

3. Імунорегуляторна функція. Здійснюється шляхом синтезу in situ гормонів із імуносупресивною активністю, необхідних для підтримки імунологічної рівноваги в системі мати — плід. Крім відзначених вище інтерлейкінів і цитокінів, слід зазначити простагландин Е2 (ПГЕ2), хоріоничний гонадотропин (ХГ) і трофобластичний бетаї-глікопротеін. ПГЕ2 починає продукуватися з перших днів вагітності і чинить величезний вплив на становлення супресорного механізму, інгібуючи активність рецепторів до ІЛ-2 на лімфоцитах. ХГ здійснює локальну імуносупресію, сприяючи формуванню толерантності до зиготи відразу ж після запліднення. Це здійснюється інгибіцією хоріоничним гонадотропіном функції макрофагів шляхом пригнічення киснезалежного метаболізму, процесингу і презентації антигенів.

При вагітності певні зміни перетерплює також і системний імунітет. Відбувається перебудова імунорегуляторної ланки клітин у бік збільшення числа Т-супресорів і зменшення імунорегуляторного індексу (ІРІ). Це проявляється вже до кінця І триместру вагітності і спостерігається до останніх її тижнів. Супресорний механізм має специфічний характер, тобто спрямований переважно проти продуктів батьківського HLA-гаплотипу, а не проти інфекційних агентів. Гнітючий вплив на системний імунітет чинить хоріоничний гонадотропін, тому що лімфоцити периферичної крові несуть рецептор до цього гормону. Цим багато в чому можна пояснити зменшення співвідношення Т-хелперів і Т-супресорів у процесі вагітності. Характерно, що максимальному зниженню числа Т-хелперів передує пік концентрації хоріоничного гонадотропіна в крові. Неповноцінність цього механізму супресії спостерігається при спонтанних абортах у жінок із звичним невиношуванням. У них ІРІ відповідає рівню в здорових невагітних жінок, і це розглядається як один із факторів ризику патології вагітності.

Фетоплацентарний комплекс також продукує стероїди і плацентарний лактоген, які сприяють максимальному підвищенню числа Т-супресорів у 3-му триместрі вагітності.

Зазначені гормони сприяють створенню супресорної домінанти в терміні 8-32 тижнів вагітності. Скасування супресивного впливу Т-клітин починаються з 37-го тижня, супроводжуючись підвищенням хелперного ефекту перед пологами.

Вищевикладене свідчить про найважливішу роль гормональних механізмів у становленні толерантності матері до плоду. Існує декілька механізмів імунного характеру, що беруть участь у цьому процесі.

Перший механізм — відсутність пошкоджуючого впливу на плід HLA-антитіл, синтезованих матір'ю в результаті імунізації батьківським HLA-гаплотипом. Остаточно природа цієї ізосенсибілізації не вияснена. В даний час прийнято вважати, що на клітинах трофобласту не подані класичні молекули HLA ні I, ні II класу. Це забезпечує його "недосяжність" для імунної системи матері. Тим часом анти-HLA-антитіла виявляються в 20% первинне й у 80% повторно вагітних жінок. У певній мірі вони формуються в результаті стимулів, зазначених вище. Однак у нормі, поза залежністю від рівня в крові матері анти-HLA-антитіл, вони не чинять на плацентарну тканину цитотоксичного ефекту. Це, як зазначено вище, обумовлено присутністю на поверхні трофобласту факторів, що інактивують СЗ-конвертазу. Завдяк цьому система комплементу не активується і цитотоксична дія анти-HLA-антитіл не реалізується.

Другий механізм захисту обумовлений характерною рисою трофобласту, що полягає в експресії на його клітинах молекул "некласичного" HLA-G локусу. Ці молекули не подані на інших клітинах організму. Антигенам, які кодуються HLA-G локусом, приділяється важлива роль у взаємодії між плодом і матір'ю в зв'язку з тим, що молекули HLA-G інгібують рецептори природних кілерів (ЕК-клітин). Ці клітини у великій кількості подані в плацентарній тканині. Якби не існувало такого механізму, ЕК зробили би кілінговий ефект стосовно трофобласту. Мабуть, ЕК грають головну роль при відторгненні плаценти в пологах.

Третій механізм захисту імунного характеру обумовлений синтезом у вагітної ІgG-антитіл проти специфічного антигену трофобласту. Ці антитіла продукуються в процесі розпізнавання антигену ТLХ (див. вище) і накопичуються по мірі формування і росту плаценти. Вони відносяться до блокуючиx антитіл класу IgG1 і реагують з антигенними детермінантами клітин трофобласту, не ушкоджуючи його, а захищаючи від імунних реакцій із боку матері. Цей механізм є найважливішим елементом у взаємовідношеннях у системі мати — плід і заснований на різницях партнерів по лімфоцитарних антигенах. Іншими словами, у випадку недостатньої різниці по HLA, сенсибілізація вагітної до ТLХ не буде достатньою і блокуючий механізм за рахунок IgG1 не буде ефективним. Нижче перераховані фактори, що сприяють розвитку імуносупресії при нормальній вагітності.

Дата добавления: 2014-12-17