Патогенез лихорадки

Состояний с повышением температуры тела.

Важными составляющими медицинской практики является семиотика и этимология. Часто при описании состояний с повышением температуры тела термины, обозначающие разные патологические процессы, используются как синонимы. Отмечается путаница при использовании терминов лихорадка, гипертермия, гипертермический синдром, нет критериев для разграничения понятий "бледная" и "розовая" лихорадка [4, 13, 30, 36, 42, 43, 46, 64].

Вместе с тем медицинская энциклопедическая литература и работы по фундаментальным медицинским направлениям, международная классификация болезней Х-го пересмотра не допускают такого вольного использования терминологии [25, 38, 129].

Общепринятой классификации состояний с повышением температуры тела (СПТТ) не существует, но принципиальные отличия в их патогенезе позволяют выделить как минимум три основных группы: гипертермии, лихорадки и "гипертермических" реакций.

Гипертермия (ГТ) (от греч. hyper – над, сверх + thermē – тепло) – по сути своей является травмой, возникающей под действием физического (теплового) фактора внешней среды [23, 129], что нашло отражение в МКБ Х (табл. 1). Данный термин часто ошибочно используется для обозначения любого повышения температуры тела.

Лихорадка − выработанная в процессе эволюции у высших теплокровных животных и человека, стадийная типовая терморегуляторная защитно-приспособительная реакция организма на действие пирогенного (повреждающего) фактора, характеризующаяся динамической перестройкой системы терморегуляции, проявляющаяся временным повышением температуры тела независимо от температуры внешней среды [2, 25, 39, 40, 41, 61, 62, 71, 129].

Лихорадка является сложным комплексом реакций, направленных на санацию организма. Способность отвечать полноценной лихорадочной реакцией появляется только у высших животных и человека (филогенетическое приобретение) и совершенствуется в процессе индивидуального развития каждого организма в отдельности (онтогенетическое приобретение). Полноценная лихорадочная реакция не развивается у детей первых месяцев жизни и лиц старческого возраста.

Таблица 1. Классификация состояний с повышением температуры тела в МКБ Х

Класс	Блок	Код	Название
XVIII − Симптомы, признаки и отклонения от нормы, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях, не классифицированные в других рубриках	R50-R69 − Общие симптомы и признаки	R50	Лихорадка неясного происхождения
R50.0	Лихорадка с ознобом
R50.1	Устойчивая лихорадка
R50.9	Лихорадка неустойчивая
R56.0	Судороги при лихорадке
XIX − Травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних причин	T66-T78 − Другие и неуточненные эффекты воздействия внешних причин	T67	Эффекты воздействия высокой температуры и света
T67.0	Тепловой и солнечный удар
T67.1	Тепловой обморок
T67.2	Тепловая судорога
T67.3	Тепловое истощение, обезвоживание
T67.4	Тепловое истощение вследствие уменьшения содержания солей в организме
T67.5	Тепловое истощение неуточненное
T67.6	Тепловое утомление преходящее
T67.7	Тепловой отек
T67.8	Другие эффекты воздействия высокой температуры и света
T67.9	Эффект воздействия высокой температуры и света неуточненный

С клинической точки зрения лихорадка – синдром, основным симптомом которого является повышение температуры тела − пирексия (от греч. pyr – огонь, жар). Неверно ставить равенство между симптомом (повышением температуры тела – пирексией) и симптомами, объеденными единым патогенезом (лихорадкой). Лихорадка как синдром, нашла свое отражение в МКБ Х (табл. 1).

"Гипертермические" реакции (ГР) – условное название для СПТТ, не являющихся результатом внешнего воздействия и не связанных с контролируемой активацией "центра терморегуляции". ГР сопровождают различные заболевания и состояния и за редким исключением требуют снижения температуры. Принято выделять эндогенные и экзогенные ГР. В числе первых – психогенные, нейрогенные и эндокринные, к экзогенным относят лекарственные и нелекарственные ГР. Важно, что при ГР и гипертермии НПВС не эффективны, что является дифференциальным диагностическим признаком лихорадки [25].

Термин гипертермический синдром (ГС) не является общепризнанным и отсутствует в энциклопедических изданиях, МКБ Х и большинстве руководств по неотложной педиатрии. Однако он часто встречается в картах вызовов педиатрических бригад СМП [53]. Нередко термином ГС обозначается «бледная» лихорадка [36, 66]. При этом нет указания на качественные отличия данного варианта лихорадки и нового состояния – гипертермического синдрома. Ретроспективный анализ в нашем исследовании показал, что, как правило, дифференциально-диагностическим критерием между синдромом лихорадки и ГС является лишь уровень повышения температуры тела (38,5ºС), что конечно, не верно [53].

Основываясь на немногочисленных источниках, поддерживающих выделение ГС [13, 45], мы определяем его как тяжелое (или крайне тяжелое) общее состояние с признаками инфекционного токсикоза (в том числе, различные степени изменения сознания), нарушения (централизации) кровообращения и повышением температуры тела.

Лихорадка – закономерное проявление любого инфекционного заболевания, аллергической реакции или некоторых травм и не является их осложнением. ГС – всегда нежелательный вариант течения инфекционного заболевания, его осложнение.

В большинстве случаев, лихорадка (без учета этиологического лечения) требует только правильного ухода за пациентом, ГС – интенсивной терапии. Без качественных клинических признаков (изменение со стороны ЦНС и ССС), такой количественный признак, как повышение температуры тела, не может определять два разных состояния (лихорадку и ГС) одновременно. В некоторых источниках состояние, аналогичное ГС, принято обозначать как нейротоксикоз (НТ, токсическая энцефалопатия) или острый инфекционный токсикоз [30]. Однако термин "нейротоксикоз" в бóльшей степени ориентирует врача на ведущий элемент патогенеза данного тяжелого состояния.

Безусловно, основным СПТТ у детей является лихорадка. Наиболее частой причиной лихорадки являются инфекционные пирогены (от греч. pýr — огонь, жар + genés — рожденный, рождающий) [25, 39, 40, 41, 61, 71]. Пирогены по происхождению могут быть экзогенными (бактериальные, небактериальные) и эндогенными (лейкоцитарными), а по механизму действия – первичными и вторичными.

Первичные пирогены могут образовываться в организме или проникать извне, являясь стимулом к образованию вторичных пирогенов, синтез которых закодирован в геноме лейкоцитов. Способность к образованию пирогенов у лейкоцитов сохраняется также вне организма (in vitro).

Первичные пирогены опосредованно вызывают экспрессию генов, кодирующих синтез цитокинов в лейкоцитах. Следовательно, способность отвечать развитием лихорадки на повреждение генетически детерминирована через систему образования вторичных пирогенов. Лейкоцитарные (вторичные, истинные) пирогены относятся к классу цитокинов. В отсутствие патологического процесса лейкоциты не продуцируют, не содержат и не секретируют пирогены. Среди цитокинов лишь немногие имеют доказанное неспецифическое пирогенное действие. Это прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО), γ-интерферон (γ-ИФ) [61, 71, 93].

Цитокины термолабильны и не обладают видовой специфичностью, не вызывают толерантности при повторном введении.

ФНО представлен в двух формах – α и β. Лихорадку вызывает ФНО-α. Вклад в развитие лихорадки ИЛ-6 и γ-ИФ невысок. Основным вторичным пирогеном принято считать ИЛ-1, который вырабатывается в лейкоцитах под влиянием первичных пирогенов. Под влиянием ИЛ-1 и других цитокинов разворачивается целый комплекс реакций, который принято называть ответом острой фазы, или преиммунным ответом.

Цитокиновый каскад обеспечивает перестройку многих функциональных систем, биологическая значимость которой состоит в сдерживании процессов повреждения и создании неблагоприятных условий для размножения микроорганизмов. Появление сонливости при развитии лихорадки также связывают с действием цитокинов на зоны мозга, ответственные за течение медленного сна. Повышение продукции синовиальной жидкости, боли в мышцах и костях также приписывают действию ИЛ-1.

Изолированное использование ИЛ-1 способно вызвать лихорадку, однако, по поводу его способности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) до сих пор нет единого мнения. Ряд источников сообщает, что при развитии ответа острой фазы (воспаления) ИЛ-1 приобретает способность проникать в ЦНС. Другие источники сообщают, что ИЛ-1 не проникает через ГЭБ, а стимулирует выработку метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов) на уровне мозговых артериол и капилляров.

Простагландины, в первую очередь Е1, ингибируют фермент фосфодиэстеразу (ФДЭ), разрушающую циклический 3’, 5’-аденозинмонофосфат (цАМФ), который накапливается в нейронах гипоталамуса, изменяет содержание внутриклеточного кальция, повышает чувствительность нейронов гипоталамуса к холоду. В результате смещается порог температурной чувствительности, и нормальная температура воспринимается как пониженная [3].

Повышение температуры тела при лихорадке, в первую очередь, достигается за счет ограничения теплоотдачи (физическая терморегуляция), а интенсивность основного обмена увеличивается не более чем на 20 – 30 % от исходного уровня.

Общепринятой "рабочей" классификации лихорадки не существует. Чаще всего определяющими критериями выступают: этиология, уровень и стадийность повышения температуры тела, особенности температурной кривой, продолжительность лихорадки и другие.

Остановимся на двух классификационных признаках: уровне повышения температуры тела и стадиях лихорадки, так как первые могут определять начало антипиретической терапии, а вторые характер оказываемой помощи.

По уровню повышения температуры тела принято выделять лихорадку (аксилярная контактная термометрия):

· субфебрильную (слабую) от 37,3ºС до 37,9ºС;

· фебрильную (умеренную) от 38ºС до 38,9ºС;

· пиретическую (высокую) от 39ºС до 39,9ºС;

· гиперпиретическую (чрезмерную) более 40ºС.

Лихорадочная реакция в своем развитии проходит ряд стадий [3,25]:

· стадию повышения температуры тела (первая стадия, stadium incrementi), характеризующуюся разогреванием организма. Усиление тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы приводит к сужению периферических сосудов и "централизации" кровотока. Клинически данная стадия характеризуется бледностью кожных покровов, феноменом "гусиной кожи", "мраморным" рисунком и похолоданием кожи (особенно акральных отделов), дрожью, ощущением холода, ознобом, специфической позой (поза "эмбриона", "сворачивание в клубок"). Таким образом, внутренний теплоперенос путем конвекции ограничивается, что приводит к разогреванию «ядра» организма. Продолжительность данной стадии, как правило, не превышает 30-45 минут;

· стадию стояния температуры тела на повышенном уровне (вторая стадия, stadium fastigii), для которой характерна сбалансированность процессов теплопродукции и теплоотдачи на новом, более высоком, уровне. Периферические сосуды расширяются, что приводит к усилению внутреннего теплопереноса путем конвекции, усиливается теплоотдача испарением. Для данной стадии характерны гиперемия кожи, ощущение пациентом тепла (жара). Двигательная активность тормозится, характерна сонливость, что ошибочно относят к проявлениям интоксикации;

· стадию снижения температуры тела (третья стадия, stadium decrementi), характеризующуюся преобладанием процессов теплоотдачи. Интенсивность реакций обмена снижается до основного уровня. Периферическое сосудистое сопротивление снижается, кровоток в поверхностных тканях интенсифицируется. Усиливается перспирация, диурез, теплоотдача испарением.

Возможны два варианта снижения температуры тела: медленное (литическое) и быстрое (критическое). Второй вариант, часто имеет искусственное происхождение и связан с введением метамизола натрия (Анальгина). Клинически характерна картина коллапса: вялость, слабость, заторможенность, сонливость, снижение артериального давления, тахикардия, положительный симптом "белого" пятна, быстрое и значительное снижение высокой температуры тела (до субнормальных величин). Однако быстрое и значительное снижение температуры тела, сопровождающееся сонливостью, воспринимается медиками, как положительная реакция на введение Анальгина. В данной ситуации коллапс остается незамеченным!

Признаки, определяющие отличие первой и второй стадии, часто используются для выделения клинических вариантов лихорадки – "бледной" и "розовой". Подобное деление – особенность отечественной педиатрической школы [31, 36, 42, 45, 56, 57, 64, 69]. Возможно, что оно продиктовано наблюдениями, о которых может рассказать каждый педиатр. Нам нередко приходится наблюдать детей, у которых значимое повышение температуры тела сочетается с клиническими признаками первой стадии лихорадки в течение длительного времени (нескольких часов).

В отличие от детей с повышением температуры тела и клиническими признаками второй стадии, дети с "бледной" лихорадкой чувствуют себя хуже. Признаки ограничения теплоотдачи в сочетании со значимым повышением температуры тела, сохраняющиеся в течение длительного времени (более часа), не имеют физиологической целесообразности и могут быть предикторами фебрильных судорог у детей раннего возраста. В беседе с родителями часто удается выяснить, что у этих детей значимое повышение температуры тела всегда сочетается с клиническими признаками первой стадии лихорадки, то есть такой вариант лихорадки для них типичен.

С практической точки зрения противоречия между терминами: стадии лихорадки и варианты лихорадки – нет. Если у ребенка имеется значимое повышение температуры тела, сопровождающееся признаками периферического вазоспазма ("централизации" кровотока), можно говорить о неблагоприятном течении синдрома лихорадки. В такой ситуации температура тела продолжает повышаться из-за ограничения теплоотдачи, аксилярно–дигитальный градиент высок, и патогенетически обоснованным является применение не только антипиретиков, но и "вазоактивных" препаратов, а так же сдержанное отношение к применению физических методов охлаждения.

Авторы поддерживают целесообразность выделение клинических вариантов лихорадки и считают, что оно позволяет осуществлять дифференцированный терапевтический подход. Разработав балльную систему оценки клинических симптомов лихорадки, в своем исследовании мы разделили всех пациентов на две основных группы – "розовой" и "бледной" лихорадки (табл. 2).

Таблица 2. Система балльной оценки клинического варианта лихорадки

Клинический признак	Наличие клинических признаков	Количество баллов
Мышечная дрожь	Нет
Есть
Ощущение холода у ребенка	Нет
Есть
Симптом "гусиной кожи"	Нет
Есть
Температура кистей и стоп*	Кисти и стопы теплые
Стопы холодные
Кисти холодные
Бледная окраска кожных покровов	Нет
Есть
"Мраморный" рисунок кожи	Нет
Есть
Преобладание тонуса мышц сгибателей**	Нет
Есть
Тахикардия***	Нет
Есть

Примечание: * определяется на ощупь; ** формирование терморегуляторной позы (позы "эмбриона"); *** превышение возрастной нормы частоты сердечных сокращений не менее, чем на треть.

При сочетании повышения температуры тела и клинических признаков (табл. 2) с общим количеством баллов, равным 6 (и более), принимается решение о назначении комбинированной антипиретической терапии.

С практической точки зрения не важно, чем являются два отличных друг от друга состояния с лихорадочным повышением температуры тела − стадиями или клиническими вариантами. Главное, что целесообразность дифференцированного терапевтического подхода к ним доказана и обоснована [49], в той же мере, что и способ их количественного разделения (табл. 2).

Каково же значение лихорадки для живых существ и человека? Первые млекопитающие животные на нашей планете появились предположительно в конце триасового периода около 250-199 млн. лет назад [129]. Именно такой период времени на нашей планете "оттачивается" одно из важных свойств млекопитающих – гомойотермия, являющаяся выгодным, с точки зрения эволюции, приобретением организма, так как обеспечивает ему бóльшую степень независимости от факторов внешней среды, позволяя сохранять активность в холодное время. Но гомойотермия – это не только способность живых существ поддерживать температуру тела на определенном постоянном уровне, но и временно увеличивать ее под влиянием патогенных факторов. Комплекс проявлений (в том числе повышение температуры тела) гомойотермного организма на повреждение получил название лихорадки. Простота и гениальность природы заключается в том, что при лихорадке создаются некомфортные (нетипичные) условия для "захватчика", определяющие его сдерживание и уничтожение.

Несколько позже в эволюционный процесс по "развитию гомойотермии" включились прародители современного человека. Согласно научным данным, древнейшие представители вида Homo sapiens появились в результате эволюции 400-250 тыс. лет назад. В эволюционном контексте термин «человек» относится не только к ныне живущим людям, но и к представителям вымерших видов рода Homo. Кроме того, исследования антропогенеза распространяются на других гоминин, например, австралопитеков. Род Homo отделился от австралопитеков или подобных им гоминид около 2 млн. лет назад в Африке [129].

Развиваясь только в условиях патологии, в первую очередь, при инфекционных заболеваниях, лихорадка помогала выживать человечеству на протяжении сотен тысяч лет.

По словам И.И. Мечникова: «Воспаление, лейкоцитоз и повышение температуры составляют рука об руку идущие три момента, противодействующие бактериям в случае их нашествия на организм».

Изучение жизнедеятельности микроорганизмов позволило выявить их температурный оптимум, при котором они активно размножаются и колонизируют питательные субстраты. Для большинства микроорганизмов, способных вызывать заболевания у человека, этот температурный оптимум находится в пределах 35-37 ºС. Нет практически ни одного патогенного для человека микроорганизма, который способен активно размножаться и расти на питательных средах при температуре, превышающей 39-40ºС.

При повышении температуры тела усиливается образование интерферонов (ИФ) и антител. Максимальная противовирусная активность ИФ проявляется при пирексии в 38-39,5ºС. Аналогичный эффект отмечен и при назначении противомикробных препаратов [55, 61, 62, 71].

По-видимому, повышение температуры тела при лихорадке является не только важным фактором санации организма, но и необходимым условием формирования иммунного ответа. Недавно появились сведения о том, что фармакологическое подавление лихорадки в поствакцинальном периоде достоверно снижает уровень специфических антител, как при первом, так и при повторном введении вакцин [110].

Известны результаты многочисленных экспериментов на животных: фармакологическое подавление лихорадки негативно отражается на способности организма сопротивляться инфекции. Даже пойкилотермные животные после инфицирования патогенными микроорганизмами "имитируют" лихорадку, перемещаясь в более теплую среду: рыбы плывут в более теплую воду, ящерицы выползают на раскаленные Солнцем камни. Лишенные в эксперименте такой возможности живые существа достоверно чаще гибнут, чем те, которым удается "нагреть" свой организм [41].

В клинических исследованиях показана достоверно большая продолжительность инфекционного заболевания у детей при систематическом назначении антипиретиков [61].

Однако не у всех детей лихорадка протекает "гладко". Любой педиатр знает о возможности развития судорог при повышении температуры тела. Данное состояние обозначено в МКБ Х как судороги при лихорадке (табл. 1).

Традиционно любые пароксизмы при повышении температуры тела принято называть фебрильными, однако это не совсем правильно. Только при возникновении пароксизма у детей до 5 лет, ранее не имевших в анамнезе афебрильных судорог, а так же при отсутствии интракраниальных инфекций (иных поражений ЦНС) и метаболических нарушений, принято говорить о фебрильных судорогах (ФС). До настоящего времени их причина не ясна. Возможно, что комплекс реакций организма на повреждение, который принято называть лихорадкой, потенцирует реализацию генетической предрасположенности в судорожный пароксизм. Возможно, что ФС – это гетерогенная группа состояний, объединенная пусковым фактором – лихорадкой. В настоящее время картированы "гены фебрильных судорог" в 8 и 19 хромосомах, достаточно убедительно показана наследственная предрасположенность. Широко обсуждается вопрос наличия причинно-следственных связей между ФС и склерозом гиппокампа. Курение матери, приём некоторых лекарственных средств, а так же ряд соматических заболеваний во время беременности достоверно повышают риск развития судорог у детей [74].

Более половины случаев дебюта судорог приходится на возраст 18-24 месяца. Однако возможность развития данного состояния сохраняется у детей до 5 лет. ФС возникают, как правило, в первой стадии лихорадки при температуре тела 38-40°С. Доказано, что уровень пирексии не влияет на тяжесть пароксизма. Принято выделять простые и сложные ФС. В большинстве случаев (80-90%) регистрируются простые ФС. Их основные отличия от сложных ФС представлены в таблице 3 [13, 16, 55, 74].

Таблица 3. Дифференциально-диагностические признаки простых и сложных фебрильных судорог (ФС)

Признаки	Простые судороги	Сложные судороги
Продолжительность	До 15 минут	Более 15 минут
Характер судорог	Генерализованные	Парциальные
Остаточные явления	Отсутствуют	Возможна очаговая симптоматика
Рецидивы в течении заболевания	Редко	Часто

Простые ФС, как правило, возникают у детей, не имевших неврологических заболеваний в анамнезе. Сложные пароксизмы, напротив, чаще регистрируются у детей имеющих неврологические нарушения.

Особенности простых ФС таковы, что врач СМП, часто не может их фиксировать, получая описание от родителей. Как правило, они продолжаются менее 5 минут и на момент осмотра дети уже в сознании. Иная ситуация возникает если у ребёнка развиваются сложный пароксизм или фебрильный эпилептический статус. Последний характеризуется возникновением на фоне лихорадки, повторяющихся генерализованных тонико-клонических приступов продолжительностью более 30 минут [74].

Важно помнить и информировать родителей, что ФС в подавляющем большинстве случаев не представляют угрозы для здоровья и, главное, жизни ребёнка. Длительное наблюдение за детьми, перенёсшими ФС, не показало отклонений в их физическом или интеллектуальном развитии [24, 74].

Дата добавления: 2014-12-27