Доктор, стоит ли мне начать прием этого 3 страница

ми основного заболевания, различными сопутствующими заболевания-

ми и т.п. Очень часто проведение анализа в подгруппах не планируется

заранее, а потому данные просто загружают в компьютер в поисках су-

ществующих и несуществующих связей между явлениями. В результате

таких манипуляций исследователи порой делают выводы о том, что раз-

мер эффекта лечения различен в разных подгруппах. Например, может

быть показано, что клинические исходы в подгруппах пожилых боль-

ных или больных с более тяжелым состоянием лучше (или, напротив,

хуже), чем в других подгруппах.

К результатам анализа в подгруппах необходимо относиться с осто-

рожностью [37]. Вероятность того, что лечение в данной подгруппе бо-

лее или менее эффективно по сравнению с другими подгруппами, высо-

ка только при наличии выраженных различий, которые вряд ли могли

быть случайными. Но даже в таком случае выводы могут быть ошибоч-

ными, если исследователи не сформулировали эту гипотезу до начала

исследования, если исходных гипотез было много, если в других иссле-

дованиях не удается подтвердить полученные результаты.

ОЦЕНИВАЛИСЬ ЛИ ВСЕ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ИСХОДЫ?

Лечение показано лишь в тех случаях, когда оно действительно при-

водит к существенным положительным результатам. Данные о том, что

применение бронходилататора несколько повышает объем форсирован-

ного выдоха при хронических обструктивных заболевания легких, что

применение вазодилататора повышает величину сердечного выброса при

сердечной недостаточности или что прием гиполипидемического пре-

парата улучшает липидный профиль крови, не всегда можно считать

достаточной причиной для назначения указанных лекарственных

средств. Необходимы данные об улучшении клинических исходов, важ-

ных для больных, например об уменьшении одышки при обычной физи-

ческой активности, о снижении частоты госпитализаций по поводу сер-

дечной недостаточности или о снижении риска развития ИМ. Достиже-

ние определенных значений объема форсированного выдоха за 1-ю се-

кунду, сердечного выброса или уровня липидных фракций можно ис-

тользовать в качестве косвенного критерия оценки или промежуточного

слинического исхода (см. главу 2ВЗ на компакт-диске). Такие критерии

зценки обычно используют вместо истинных клинических исходов,

имеющих значение для больного; обычно это связано с тем, что для под-

гверждения положительного влияния лечебного вмешательства на ис-

гинные клинические исходы пришлось бы включать в исследование го-

эаздо больше участников и наблюдать за ними на протяжении более дли-

гельного времени.

В качестве драматического примера, свидетельствующего об опас-

ности использования косвенных критериев оценки, можно вспомнить,

4ем закончились испытания противоаритмических препаратов после

перенесенного ИМ. На основе данных о том, что кратковременное при-

менение этих препаратов снижает частоту возникновения несвоевремен-

ной деполяризации желудочков (косвенный клинический исход), было

выдвинуто предположение о возможном снижении частоты развития

угрожающих жизни аритмий в отдаленном периоде. Группа исследова-

гелей организовала проведение нескольких рандомизированных испы-

таний энкаинида, флекаинида и морицизина (ранее эти три препарата

были признаны эффективными средствами, предотвращающими раз-

витие косвенного клинического исхода —несвоевременной деполяри-

зации желудочков), чтобы определить, снижает ли применение этих пре -

паратов смертность среди больных, перенесших ИМ с нарушениями

сердечного ритма (в отсутствие симптоматики или при незначительных

клинических проявлениях). Исследователи были вынуждены прекратить

эти испытания гораздо раньше намеченного срока, поскольку смерт-

ность среди принимающих антиаритмические препараты оказалась су-

щественно выше, чем в группе плацебо [38, 39]. Доверяя результатам

исследований с использованием косвенных критериев оценки, врачи

могли бы и дальше назначать такое лечение в ущерб своим больным.

Даже если авторы сообщают о положительном влиянии лечения на

один клинически значимый исход, необходимо выяснить, нет ли отри-

цательного влияния на другие исходы. Например, применение гиполи-

пидемических препаратов снижает смертность от сердечно-сосудистых

заболеваний, но может повышать общую смертность [40]. Проведение

химиотерапии при раке может удлинить жизнь, но снижает ее качество

(см. главу 2В2 на компакт-диске). В исследованиях по оценке эффек-

тивности хирургических вмешательств часто сообщается об увеличении

продолжительности жизни больных, благополучно перенесших опера-

цию (например, в группе хирургического вмешательства уровень 3-лет-

ней выживаемости выше, чем в контрольной группе); в этой группе по-

вышен риск смерти во время операции или в раннем послеоперацион-

ном периоде. Поэтому при изучении отчета об испытании хирургиче-

ских методов лечения необходимо обратить внимание не только на ин-

формацию об отдаленных результатах, но и на данные о периопераци-

онной смертности, которая обычно выше в основной группе. К важным

клиническим исходам, о которых "забывают" сообщать авторы статей,

относится частота развития токсических реакций и побочных эффектов.

\ Другим важным критерием оценки, на который в течение длитель-

ного времени не обращали должного внимания, следует считать эффек-

тивность затрат. В ходе немногих РКИ изучаются разные виды затрат:

прямые (средства, которые расходуются на лекарственные препараты

или перечисляются медицинскому персоналу в качестве заработной пла-

ты) либо непрямые (например, вызванные снижением работоспособно-

сти больных). Более жесткое ограничение ресурсов здравоохранения

диктует необходимость проведения тщательного экономического ана-

лиза, особенно в случаях, когда вмешательство требует больших затрат

(см. главу 2F на компакт-диске).

ПЕРЕВЕШИВАЮТ ЛИ ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА ЛЕЧЕНИЯ

ВСЕ ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ЗАТРАТЫ, СВЯЗАННЫЕ

С ЕГО ПРОВЕДЕНИЕМ?

Если результаты исследования можно применить при лечении дан-

ного больного, а оцениваемые исходы клинически значимы, следует

сопоставить предполагаемые преимущества лечения со всеми возмож-

ными побочными эффектами и затратами. Выявленное в ходе исследо-

вания снижение относительного риска смерти на 25% впечатляет, одна-

ко в конкретной ситуации эффект лечения может оказаться минималь-

ным. Здесь стоит обратиться к такому показателю, как число больных,

которых необходимо лечить (ЧБНЛ; это число больных, которых надо

лечить определенным методом в течение определенного времени, что-

бы предотвратить развитие одного неблагоприятного исхода или дос-

тичь одного благоприятного исхода [41]).

Эффекты лечения заключаются не только в снижении риска разви-

тия неблагоприятных исходов, но и в повышении риска развития по-

бочных эффектов. В одном крупном РКИ было показано, что при ост-

ром ИМ применение тканевого активатора плазминогена по сравнению

со стрептокиназой снижает относительный риск смерти от ИМ примерно

на 12% [42]. В табл. 3 сопоставляются данные о двух больных с острым

ИМ, сопровождающимся подъемом сегмента ST.

Таблица 3. Данные, имеющие значение для принятия решения о применении

тканевого активатора плазминогена или стрептокиназы у двух больных с ИМ

Риск смерти

в течение 1 года

после ИМ

при лечении

Риск смерти

в течение 1 года

после ИМ

при лечении

тканевым

активатором

плазминогена, %

САР, %

(абсолютное ЧБНЛ

значение)

40-летний больной

с мелкоочаговым

ИМ

70-летний больной

с обширным ИМ и

сердечной

не достаточ н остью

1,76

35,2%

0,24(0,0024) 417

4,8 (0,048) 21

В первом случае у 40-летнего мужчины на ЭКГ выявлены измене-

ния, указывающие на наличие ИМ в области нижней стенки левого же-

лудочка. У больного нет признаков сердечной недостаточности, отме-

чается нормальный синусовый ритм с частотой сердечных сокращений

90 уд/мин. В данном случае на фоне применения стрептокиназы абсо-

лютный риск смерти в течение 1 года после ИМ составляет 2%. Приме-

нение тканевого активатора плазминогена снизит этот показатель на 12%

(с 2 до 1,76%), т.е. САР составит 0,24% (или 0,0024). Величина, обратная

САР (1 / САР), соответствует значению ЧБНЛ для интересующего нас

клинического исхода (здесь речь идет о предотвращении 1 случая смер-

ти у больных с невысоким риском ее наступления). Чтобы спасти одну

жизнь, придется лечить примерно 417 таких больных (1 / 0,0024 = 416,7).

Учитывая некоторое повышение риска возникновения внутричерепно-

го кровоизлияния, связанное с применением тканевого активатора плаз-

миногена, а также более высокую стоимость этого препарата, многие

врачи могут предпочесть в данном случае применение стрептокиназы.

Второй больной в возрасте 70 лет поступил в стационар с признаками

обширного ИМ в области передней стенки левого желудочка на ЭКГ и

отеком легких. У такого больного риск смерти в течение последующего

года высок и составляет примерно 40%. При этом снижение риска смерти

на 12% за счет применения тканевого активатора плазминогена будет со-

ответствовать значению САР, равному 4,8% (или 0,048). Чтобы спасти одну

жизнь, придется лечить только 21 такого больного (1 / 0,048 = 20,8). В

данной ситуации многие врачи предпочтут применение тканевого акти-

ватора плазминогена.

Таким образом, при принятии решения о начале применения опре-

деленного лечебного вмешательства крайне важно оценить риск разви-

тия неблагоприятного исхода в отсутствие этого вмешательства. Чем

выше вероятность развития неблагоприятного исхода в отсутствие ле-

чения, тем выше вероятность того, что лечение окажется эффективным,

и для предупреждения одного неблагоприятного исхода необходимо бу-

дет лечить меньшее число больных; это положение справедливо при

любом значении СОР (см. главу 2В2 на компакт-диске). Зная о величи-

не ЧБНЛ, врач лучше сможет сопоставлять преимущества и недостатки

разных вмешательств (см. главу 2ВЗ на компакт-диске). В главе 2ВЗ на

компакт-диске представлены значения этого показателя при использо-

вании некоторых распространенных методов лечения в определенных

группах риска.

При сопоставлении преимуществ и недостатков лечения требуется точ-

ная оценка побочных эффектов. РКИ с относительно небольшой выбор-

кой непригодны для выявления редких, но опасных для жизни побочных

эффектов лечения. В ходе РКИ можно оценить частоту развития распро-

страненных побочных эффектов, однако в отчетах сообщения о таких

клинических исходах зачастую отсутствуют. Чтобы оценить вероятность

развития различных побочных эффектов лечения, врачам нередко при-

ходится обращаться к другим источникам информации (как правило, ха-

рактеризующимся более низким методологическим качеством).

В конечном итоге выбор метода лечения зависит от предпочтений и

жизненных ценностей самого больного. В последнее время появляется

все больше интересных статей об отношении больных к своей болезни

(см. главу 2ВЗ на компакт-диске). Пока еще нет единого мнения о том,

как наилучшим образом сообщить больному необходимую для приня-

тия решения информацию, и как учитывать их предпочтения. Однако в

настоящее время проводится исследование, посвященное этому вопро-

су (см. главу 11 От доказательств к практике).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕКОМЕНДУЕМОГО ПОДХОДА ПРИ ОЦЕНКЕ

РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ; ПРИНЯТИЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОГО

РЕШЕНИЯ

В испытании спиронолактона оценивались многие клинические ис-

ходы, включая смерть, частоту госпитализаций и повседневную актив-

ность. Кроме того, в отчете сообщается о существенном повышении час-

тоты развития гинекомастии и боли в молочной железе у мужчин, при-

нимавших этот препарат, а также о небольшом и статистически незна-

чимом повышении частоты возникновения эпизодов выраженной ги-

перкалиемии.

Для группы лечения в целом при снижении риска смерти с 46 до 35%

(САР=11%, или 0,11) расчет величины ЧБНЛ будет следующим: ЧБНЛ

= 1/0,11 = 9. Однако не у всех больных с сердечной недостаточностью

прогноз одинаков. При сердечной недостаточности IV ФК смертность в

течение 2 лет достигает 60%, а при сердечной недостаточности III ФК — 40%. Можно предположить, что при сердечной недостаточности II ФК

этот показатель составит примерно 20%.

В табл. 4 приведены некоторые возможные преимущества и недос-

татки применения спиронолактона при сердечной недостаточности.

Если использовать точечную оценку СОР, значение ЧБНЛ при сердеч-

ной недостаточности IV ФК и высоком исходном риске смерти будет

равно 6, а при сердечной недостаточности III и II ФК и более низком

исходном риске смерти —9 и 17 соответственно. В этой таблице также

представлено наименьшее значение СОР (18%), которое не противоре-

чит результатам РКИ (нижняя граница 95% ДИ) и соответствует наи-

большему значению ЧБНЛ (для больных с сердечной недостаточностью

IV, III и II ФК это значение ЧБНЛ составляет 9, 14 и 27 соответственно).

Риск возникновения гинекомастии и боли в молочной железе скорее

всего не зависит от выраженности сердечной недостаточности. Поэто-

му при общей частоте развития этих побочных эффектов, равной 9%,

Таблица 4, Сравнительная характеристика преимуществ и недостатков

применения спмронолактона при разной выраженности сердечной

недостаточности

ФК

по

классификации

NYHA

IV

III

II

Риск смерти

в течение

2 лет без

лечения, %

Возможное

значение

САР, %

(ЧБНЛ)

на фоне

лечения

при СОР=30%

18(6)

12(9)

6(17)

Наименьшее

возможное

значение

САР, %

(ЧБНЛ)

приСОР=18%*

11 (9)

7(14)

3,6 (27)

Риск развития

гинекомастии

или боли

в молочной

железе

у мужчин, %

(ИПВ)

9(11)

9(11)

9(11)

Примечание * — соответствует нижней границе 95% ДИ.

значение индекса потенциального вреда (ИПВ —показатель, близкий по

смыслу к ЧБНЛ; это число больных, которые должны получить изучае-

мое вмешательство, чтобы у одного дополнительного больного развил-

ся неблагоприятный исход) составит 11 для всех трех подгрупп. Расчет

ИПВ проводят так же, как расчет ЧБНЛ, однако ИПВ —величина, об-

ратная повышению абсолютного риска (т.е. 1 / 0,09). В завершение можно

сказать, что спиронолактон относится к недорогим препаратам, и за-

траты на лечение в течение года составят приблизительно 25 долларов

США.

Можно предположить, что большинство больных, зная об этих пре-

имуществах и недостатках, изберут лечение спиронолактоном. При воз-

никновении боли в молочной железе или гинекомастии мужчины все-

гда смогут прекратить прием препарата. Однако в исследовании не уча-

ствовали больные с сердечной недостаточностью II ФК. Можно ли счи-

тать, что у этих больных значение СОР будет таким же, как у больных с

более тяжелой сердечной недостаточностью?

По многим причинам на этот вопрос можно ответить положительно.

Биологические механизмы сердечной недостаточности на всем протя-

жении ее развития не изменяются. Авторы исследования сообщают, что

применение спиронолактона предотвращает прогрессирование сердеч-

ной недостаточности (за счет уменьшения задержки натрия и замедле-

ния развития кардиосклероза) и наступление внезапной смерти (за счет

предупреждения потери калия и увеличения захвата норадреналина кар-

диомиоцитами). Кроме того, применение спиронолактона может пре-

дотвращать развитие кардиосклероза, подавляя влияние альдостерона

на синтез коллагена. Вряд ли эти механизмы действия препарата (если

они действительно объясняют полученные результаты) не будут важны

для больных с сердечной недостаточностью II ФК по NYHA.

Можно привести и другие доводы. Так, при оценке риска смерти зна-

чение СОР на фоне применения спиронолактона оказалось одинако-

вым в разных подгруппах больных с сердечной недостаточностью; этот

показатель не зависел от наличия ишемии миокарда и дополнительного

применения р-блокаторов. И наконец, известно, что при использова-

нии других препаратов, снижающих смертность при сердечной недос-

таточности (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и (3-бло-

каторы), значение СОР одинаково при сердечной недостаточности II,

III или IV ФК по NYHA [43].

Ваш больной всегда активно участвует в процессе принятия реше-

ний и выборе медицинского вмешательства. Поэтому во время обсуж-

дения вопроса о недостатках и преимуществах приема спиронолактона

оольному прежде всего необходимо сообщить о риске развития боли в

молочной железе или гинекомастии, составляющем 9% в течение 2 лет,

и о снижении риска смерти с 20 до 14%. Следует также разъяснить неко-

торую условность этих расчетов, которая связана как с диапазоном ДИ

значений СОР в группе спиронолактона (риск смерти может снизиться

с 20 до 16%, а не до 14%), так и с исключением из исследования больных

с сердечной недостаточностью II ФК по NYHA. Убедившись в том, что

больной понял все правильно, вы можете быть уверены, что его реше-

ние будет осознанным, отражающим индивидуальные предпочтения и

жизненные ценности.

Литература

1 Vasotec tablets enalapnl maleate In Physician's Desk Reference 52nd ed Montvate, NJ Medical Economics,

1998 1771 —1774

2 Pitt В, Zannad F, RemmeWJ,etal The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients

with severe heart failure N Engl J Med 1999,341 709—17

3 Haynes R В, Mukherjee J, Sackett D L, et al Functional status changes following medical or surgical

treatment for cerebral ischemia results in the EC/IC Bypass Study JAMA 1987 257 2043—046

4 Carette S, Martoux S, Truchon R, et al A controlled trial of corticosteroid injections into facet joints for

chronic low back pain N Engl J Med 1991,325 1002-1007

5 Miller FW, Leitman S F, Cromn M E, et al Controlled trial of plasma exchange and leukapheresis in

polymyosms and dermatomyositis N Engl J Med 1992,326 1380—384

6 The Xamoterot m Severe Heart Failure Group Xamoterol in severe heart failure Lancet 1990,336 1—

7 Packer M, Carver J R, Rodeheffer RJ, et al, for the PROMISE Study Research Group Effects of oral

milrmone on mortality in severe chronic heart failure N Engl J Med 1991,325 1468—475

8 Packer M, Rouleau J L, Svedberg К, Pitt В, Fisher L, and the Profile investigators Effect of flosequinan

on survival in chronic heart failure preliminary results of the PROFILE study [abstract] Circulation

1993,88(suppl I) 1-301

9 Hampton J R, van Veldhuisen D J, Kleber F X, et al, for the Second Prospective Randomized Stud) of

Ibopamme on Mortality and Efficacy (PRIME II) Investigators Randomised study of effect of Ibopamine

on survival in patients with advanced severe heart failure Lancet 1997,349 971—77

10 CahffR M, Adams К F, McKenna W J, et al A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for

severe congestive heart fialure the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST) Am Heart J

1997,134 44-54

11 Sacks H S, Chalmen TC, Smith H Jr Sensitivity and specificity of clinical trials randomized \ historical

controls Arch Intern Med 1983,143 753—55

12 Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith H Jr Bias in treatment assignment in controlled clinical

trials N Engl J Med 1983,309 1358—361

13 Colditz G A, Miller J N, Mosteller F How study design affects outcomes in comparisons of therapy, 1

medical Stat Med 1989 8 441-454

14 Emerson J D, Burdick E, Hoaghn DC, et al An empirical stud> of the possible relation of treatment

differences to quality scores in controlled randomized clinical trials Controlled Clin Trials 1990,11 339— 352

15 Kunz R, Oxman A D The unpredictability paradox review of empirical comparisons of randomised and

non-randomised clinical trials BMJ 1998,317 1185—190

16 Hansen J В, Smithers В M, Schache D, Wall D R, Miller В J, Menves В L Laparoscopic versus open

appendectomy prospective randomized trial World J Surg 1996,20 17—0

17 Schuli К F, Chalmers I, Hayes RJ, Altman D G Empirical evidence of bias dimensions of methodological

quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials JAMA 1995,273 408— 412

18 Moher D, Jones A, Cook D J, et al Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention

efficacy reported in meta-analyses1 Lancet 1998,352 609—13

19 Coronary Drug Project Research Group Influence of adherence treatment and response of cholesterol on

mortality in the Coronary Drag Project N Engl J Med 1980,303 1038—041

20 Asher W L, Harper H W Effect of human chononic gonadotropin on weight loss, hunger, and feeling of

well-being Am J Clin Nutr 1973,26 211-218

21 Hogarty G E, Goldberg S С Drug and sociotherapy in the aftercare of schizophrenic patients Arch Gen

Psychiatry 1973,28 54-64

22 Fuller R, Roth H, Long S Compliance with disulfiram treatment of alcoholism J Chronic Dis

1983,36 161-170

23 Pizzo PA, Robtchaud К J, Edwards В К, Schumaker С, Kramer В S, Johnson A Oral antibiotic prophylaxis

in patients with cancer a double-blind randomized placebo-controlled trial J Pediatr 1983,102 125— 133

24 Horwitz R /, Viscoli С M, Berkman L, et al Treatment adherence and risk of death after myocardial

infarction Lancet 1990,336 542—45

25 Kaptchuk T J Powerful placebo the dark side of the randomised controlled trial Lancet 1998,351 1722— 1725

26 Guyatt G H, Pugsley S О, Sullivan M J, et al Effect of encouragement on walking test performance

Thorax 1984,39 818-822

27 Devereaux P J, Manns В J, Ghah W A, et al In the dark physician interpretation of blinding terminology

in randomized controlled trials JAMA In press

28 Henderson M, Mulrow С D Commentary on "The effect of spironolactone on morbidity and mortality m

patients with severe heart failure " ACP J Club 2000 Jan-Feb, 132(1) 2

29 Altman D G, Gore S M, Gardner M J, Pocock S J Statistical guidelines for contributors to medical journals

In Gardner M J, Altman D G, eds Statistics With Confidence Confidence Intervals and Statistical

Guidelines London British Medical Journal, 1989 83-100

30 Detsky A S, Sackett D L When was a "negative" trial big enough9 How many patients you needed depends

on what you found Arch Intern Med 1985,145 709—)5

31 Sackett D L, Haynes R В, Guyatt G H, Tugwell P Clinical Epidemiolog A Basic Science for Clinical

Medicine 2nd ed Boston Little Brown & Co Inc. 1991 218

32 Guyatt G H, Keller J. Singer J, Halcrow S, Newhouse M Controlled trial of respiratory muscle training

in chronic airflow limitation Thorax 1992,47 598-602

33 Guyatt G H, Sackett D L, Taylor D W, et al Determining optimal therapy randomized trials in individual

patients N Engl J Med 1986,314 889-892

34 Guyatt GH, Keller J L, Jaeschke R, et al The n-of-1 randomized control trial clinical usefulness Our

three year experience Ann Intern Med 1990,112 293—99

35 Larson E В, Ellsworth A J, Oas J Randomized clinical trials in single patients during a 2-year period

JAMA 1993,270 2708-2712

36 Mahon J, Laupaas A, Donner A, Wood T Randomised study of n of 1 trials versus standard practice

BMJ 1996,312 1069-1074

37 Oxman A D, Guyatt G H A consumer's guide to subgroup analysis Ann Intern Med 1992,116 78—4

38. Echt D.S., Liebson P.R., Mitchell L.B., el al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide,

flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991;324:781—88.

39. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine

on survival after myocardial infarction. N Engl J Med 1992:327:227—33.

40. Muldoon M.F., Manuck S.B., Matthews K.A. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative

review of primary prevention trials. BMJ 1990;301:309—14.

41. LaupacisA., Sackett D.L., Roberts R.S. An assessment of clinically useful measures of the consequences of

treatment. N Engl J Med 1988;318:1728—733.

42. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for

acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673-682.

43. Garg R., YusufS. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality

and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995;273:1450—456.

Дата добавления: 2015-04-24