Фармакокинетика. Иммунотропная активность

Иммунотропная активность

Анаэробы

Диритромицин в целом уступает эритромицину и другим макролидам по антианаэробной активности. Среди анаэробов к нему чувствительны только P.acnes, некоторые штаммы C.perfringens и C.difflcile [26].

Определенную роль в антибактериальном эффекте диритромицина играет его взаимодействие с иммунокомпетентными клетками макроорганизма. Как сам антибиотик, так и его активный метаболит эритромициламин способны аккумулироваться в нейтрофилах и альвеолярных макрофагах, усиливая при этом их фагоцитарную активность и изменяя некоторые другие функции [428]. Установлено, например, что диритромицин и эритромициламин тормозят нейтрофильный окислительный "взрыв" [74]. В экспериментальных исследованиях выявлено противовоспалительное действие диритромицина, которое связывают именно с антиоксидантными свойствами препарата [429].

Всасывание. Диритромицин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, причем его абсорбция может несколько усиливаться в присутствии пищи [355]. После приема внутрь в дозе 500, 750 и 1000 мг пиковая концентрация препарата в плазме, развивающаяся через 4-5 часов, составляет соответственно 0,29, 0,64 и 0,41 мг/л [434]. Равновесная концентрация достигается через 4-7 дней. Биодоступность диритромицина довольно низкая - 6-14%.

Связывание с белками. Диритромицин только на 19% связывается с белками плазмы, главным образом, с a₁-кислым гликопротеином [430].

Распределение. Диритромицин обладает очень высокой липофильностью, благодаря которой он быстро покидает сосудистое русло (это - основная причина низкой биодоступности) и распространяется по различным тканям и средам, создавая в них стабильные депо. Диритромицин имеет большой объем распределения - до 800 л. Высокие концентрации антибиотика и его активного метаболита эритромициламина, в 20-40 раз превышающие их уровни в плазме, зарегистрированы в легочной ткани (причем не только нормальной, но и патологически измененной), слизистой носа и бронхов, бронхиальном секрете, миндалинах, предстательной железе(табл. 37). Важным фармакокинетическим свойством диритромицина является его длительное сохранение в тканях в терапевтических концентрациях. Так, например, терапевтические уровни диритромицина в легких поддерживаются до 48-72 часов [431]. В ткани миндалин высокие концентрации антибиотика, превышающие МПК для S.pyogenes, сохраняются в течение 5 дней после его отмены [432].

Таблица 37. Концентрации диритромицина в некоторых тканях и средах.

По Е. Bergogne-Berezin (1993) [430]

Ткань/среда	Доза, мг	Время после приема препарата, час	Концентрация в ткани/среде, мг/кг, мг/л	Соотношение тканевой и сывороточной концентрации
Паренхима легких	250 (м.п.)	4 12 24	1,58/1,45* 2,03/1,60* 2,39/3,81*	19 40
Слизистая бронхов	500 (2 дня) 500 (5 дней) 750 (о.п.) 500 (5 дней)**	12 12 12 24 48 72	1,3 1,7 1,4 6,51 6,61 5,67	> 26 > 34 > 28
Бронхиальный секрет	750 (о.п.) 250 (м.п.) 500 (5 дней)**	12 3 6 12 24 24 48 72	1,3 1,04 0,84 0,41 0,49 1,26 0,61 0,84	1,8 1,7 6,4 4,0 10,0
Слизистая носа	500 (о.п.) 500 (м.п.)	24 12 24	0,59 1,86 0,27	19,7 26,5
Миндалины	500 (м.п.) 500 (о.п.) 500 2 р.д. (2 дня)	4 15 24 12 24 3-5 14-16	3,6 1,8 1,37 1,06 0,6 2,95 1,7	20 22 4,4 12,0 20 21
Предстательная железа	500 2 р.д.		6,52

м.п. - многократне приемы, о.п. - однократный прием
р.д. - раз в день
* - концентрация в патологически измененной ткани
** - более поздние данные, полученные с помощью метода волоконнооптической бронхоскопии и биопсии

Большое клиническое значение имеет свойство диритромицина целенаправленно концентрироваться в воспалительных экссудатах, содержащих фагоцитарные клетки. Как уже указывалось выше, антибиотик способен аккумулироваться в нейтрофилах и альвеолярных макрофагах, создавая в них концентрации значительно более высокие, чем во внеклеточной среде. По степени накопления в фагоцитарных клетках диритромицин превосходит эритромицин. Выявлено, что при инкубации диритромицина in vitro в среде, содержащей нейтрофилы человека, его внутриклеточные концентрации достигают значительно больших величин [433]. Концентрации диритромицина в альвеолярных макрофагах на пятый день лечения больного бронхитом в 5,6 раза превышают концентрации эритромицина [428].

Метаболизм. Как отмечалось, диритромицин в организме подвергается быстрому гидролизу, в результате которого образуется активный метаболит эритромициламин. В течение 35 минут после приема гидролизуется 60-90% антибиотика, а спустя 1,5 часа плазменная конверсия диритромицина в эритромициламин является практически полной [434]. Никаких других метаболитов диритромицина в организме не обнаружено.

Экскреция. Выведение препарата осуществляется медленно, главным образом, в виде эритромициламина. Более 90% экскретируется через билиарную систему и далее со стулом [355]. При приеме внутрь 500 мг диритромицина максимальная его концентрация в желчи составляет 139 мг/л [435]. Почечная экскреция составляет всего 1,2-2,9%, причем в основном в течение первых 48 часов.

Длительность периода полувыведения колеблется в большинстве случаев между 30 и 44 часами, но иногда достигает 65 часов [434]. При заболеваниях билиарной системы снижается как печеночный, так и почечный клиренс препарата. Период полувыведения в этих условиях может увеличиваться почти до 75 часов, однако это не требует коррекции стандартного режима дозирования диритромицина (500 мг один раз в день в течение 10 дней). Никаких изменений дозы не производится и у больных с почечной недостаточностью. Антибиотик практически не удаляется из организма при проведении гемодиализа [436].

Дата добавления: 2015-05-06