Этиологические и патогенетические факторы сахарного диабета первого типа

Форма диабета, обозначенная как инсулинзависимый диабет (СД1) развивается в результате клеточно-опосредованной деструкции бета-клеток поджелудочной железы, начинается в детском или юношеском возрасте (юношеский, ювенильный диабет).Часто СД1 проявляется после перенесенной вирусной инфекции-вирусы коксаки В4, цитомегаловирус, врожденной краснухи и др. Воспалительная реакция в островках поджелудочной железы (инсулиты) приводит к повреждению бета-клеток с последующим развитием Т-клеточной реакции против вируса, затрагиваются клеточные антигены бета-клеток. Важная роль в последующей деструкции бета-клеток принадлежит макрофагам, которые распознают экспрессированный поврежденной клеткой антигены на её поверхности. В развитии заболевания выделяются следующие важные положения: 1. Генетическая предрасположенность в сочетании с определенными гаплотипами генов ГКГС. 2. Факторы внешней среды, детерминирующие аутоиммунный процесс (развитие инсулита). 3. Появление иммунологических нарушений. 4. Стадия выраженных иммунологических нарушений. 5. Манифестация заболевания. 6. Полная деструкция бета-клеток.В отдельную группу выделяются лица, у которых СД1 развился в возрасте 35-75 лет, имеющим аутоантитела к различным антигенам островков поджелудочной железы. Такой диабет обозначен как латентный аутоиммунный диабет взрослых- LADA) (патогенез СД1-рис. ниже). Антитела в сыворотке, специфичные для инсулина, в небольшом титре присутствуют у здоровых и выполняют протективную функцию. У больных сахарным диабетом 1 таких антител избыточное количество (превышает уровень здоровых на 200%). Избыток антител наблюдается периодически, что характерно для больных с отчетливыми признаками диабета. Антипанкреатические антитела(к инсулину, островковой глютаматдекарбоксилазе, мембранным белкам) регистрируются в доклинической стадии и выступают в качестве триггера обязательного последующего клеточно-опосредованного цитолиза бета-клеток с участием макрофагов и натуральных киллеров. На стадии клинической манифестации основная цитотоксическая функция принадлежит Т-лимфоцитам, что приводит к деструкции 80-85% бета-клеток. Маркерами такой деструкции являются:

- ICAs -антитела к антигенам цитоплазмы клеток островков Лангерганса. Определяются у 0,2-3,5% здоровых людей, у 2-6% кровных родственников больных СД1. Сами родственники здоровы. Чем моложе родственники, имеющие значительный титр этих антител, тем большая вероятность развития СД1.

- IAAs - аутоантитела к собственному инсулину. Определяются в сыворотке больных СД1 еще до того, как пациент начинает лечиться инсулином. Титр IAAs -антител отчетливо коррелирует с возрастом. Если СД1 возникает в возрасте до 5 лет, то у пациента антитела определяются в 100%. Если СД1 развился у взрослого антитела выявляются у 20% больных.

- GAD65 -антитела к глютаматдекарбоксилазе выявляются у 70-80% больных СД1, а также у части здоровых задолго до проявления диабета. Антигеном для этих антител является белок с молекулярной массой 65 кД. Диагностика СД1 на доклиническом этапе осуществляется по ICA, GAD65, GAD67 маркерам. Однако более точный прогноз дает метод т.н. двойных параметров: увеличение ICA + снижение первой фазы секреции инсулина на внутривенную нагрузку глюкозой+ антитела к инсулину. Если положительные данные по этим тестам сочетаются с наследственной отягощенностью (по HLA-типированию) то прогноз появления СД1 высоко достоверен. Часто у детей первым проявлением СД1 в таких случаях будет кетоацидоз.

Таблица 2.

Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999г.)

Тип СД	Характеристика заболеваний
СД первого типа · аутоиммунный · идиопатический	Деструкция β-клеток, обычно приводящей к абсолютной инсулиновой недостаточности.
СД 2 типа	С преимущественной инсулинрезистентностью, с относительной инсулиновой недостаточностью или выраженное снижение секреции инсулина с инсулинрезистентностью или без нее.
Гестационный СД	возникает в период беременности
Другие типы СД	· -генетические дефекты функции β-клеток · -генетические дефекты в действии инсулина · -болезни экзокринной части поджелудочной железы · -эндокринопатии · -диабет, индуцированный лекарствами или химикатами · диабет, индуцированный инфекциями · -необычные формы иммуннопосредованного диабета · -другие генетические синдромы, сочетающиеся с СД.

ИДИОПАТИЧЕСКИЙ диабет, для некоторых форм СД1 этиологические факторы не известны. У пациентов отмечается инсулинопения, наклонность к кетозу, но антитела не определяются. Такие формы характерны для африканских или азиатских популяций. Инсулинодефицит и кетоз выявляются периодически. Установлено, что заболевание не ассоциировано с главным комплексом гистосовместимости.

Диабет второго типа составляет 90% от всех диабетов. В патогенезе велика роль наследственных факторов. Конкордантность у однояйцовых близнецов достигает 90%. Но значимые для патогенеза идентифицированы только несколько генов: гены, ответственные за функцию гексокиназы и трансмембранный перенос глюкозы. В патогенезе СД2 присутствуют два фундаментальных дефекта: 1. инсулинорезистентность и 2.нарушение функции β-клеток Инсулинрезистентность компенсируется гипергликемией, затем синтез инсулина истощается (схема 7).

ДРУГИЕ специфические типы СД. В эту рубрику включены те виды сахарного диабета в которых четко установлена β-клеточная дисфункция, связанная с определенным геном(моногенная дисфункция). Среди них- т.н MODY-тип-СД взрослого типа у молодых (масонский тип). Диабет этой группы, как и СД2 наследуется по аутосомно-доминантному типу.

В настоящее время известны 5 генов, мутация которых вызывает MОDY:

· -моди 1, хромосома 20, ген HNF-4-альфа.

· -моди 2, хромосома 7, ген глюкокиназы.

· -моди 3, хромосома 13, ген IPF-1

· -моди 5, хромосома 17, ген HNF-1-бетта, а также форма, связанная с митохондриальной мутацией.

Примечание:HNF-нуклеарный фактор гепатоцитов, IPF-фактор промоции инсулина.

Кроме форм моди, установлены также генетические дефекты в действии инсулина. К специфическим типам СД (кроме СД 1 и 2)относят также СД в результате заболевания поджелудочной железы; панкреатиты, травмы, кистозный фиброз, гемахроматоз, а также эндокринопатии с преобладанием контринсулярных гормонов. Выделяются СД, развившиеся в результате лекарственного лечения- глюкокортикоидами, агонистами и антагонистами альфа и бета рецепторов, инфекционных заболеваний- краснухи, паротита, цитомегаловирусной инфекции, синдромы, сочетающиеся с СД- синдром Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, диабет у больных системной красной волчанкой.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ дефекты в действии инсулина. Установлены генетические дефекты в передаче сигнала инсулина при СД2. В этой связи выделяют инсулинрезистентность типа А. Эта патология описана у девочек пубертатного периода с гиперинсулинемией и выраженной инсулинрезистентностью вследствие генетического дефекта пострецепторной передачи сигнала. Инсулинрезистентность типа В в отличие от А, обусловлена появлением антител к рецептору инсулина.(см. также схему 5).

СИНДРОМ Робсона-Менденхолла и лепрохаунизм. Семейные заболевания, проявляются в детстве в форме выраженной инсулинрезистентности к экзогенному инсулину.

ЛИПОАТРОФИЧЕСКИЙ диабет является составляющей частью липодистрофий (полное отсутствие жировой ткани), либо атрофия жировой ткани в отдельных участках,протекающих с резистентностью к инсулину. Механизм инсулинорезистентности-мутация гена рецептора к инсулину или нарушение пострецепторной передачи сигнала.

ОСЛОЖНЁННОЕ ТЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА.

Осложненное течение возможно по двум вариантам: острые осложнения-диабетические комы-кетоацидотическая кома, гиперосмолярная,лактоцедемическая(лактатацидо- тическая). При этих состояниях в результате глубокого нарушения метаболизма развивается кома-патологический процесс с нарушением функции нервной системы с утратой сознания, отсутствием рефлексов. Патохимической основой ком является тканевая гипоксия центральной нервной системы.Для СД1 типичен кетоацидоз, который наблюдается у 14-31% детей, страдающих сахарным диабетом. Однако для его предовращения достаточно минимального количества инсулина.Гипоксия нейронов и токсическое влияние кетоновых тел приводит к расстройству дыхания (дыхание Куссмауля, или кислое, машинное дыхание), которое является компенсаторным механизмом в условиях кетоацидоза.Дыхание Куссмауля наблюдается и при лактоцедемичекой коме, которая протекает без кетоза.Нарушение функции нервной клетки ведет к коллапсу, снижению мышечного тонуса,интегративной функции нервной системы.(схема 8).

Кома развивается в течение 12-24 часов или нескольких суток, постадийно. 1-легкое кетоацидотическое состояние; 2-выраженное кетоацидотическое состояние; 3-тяжелое кетоацидотическое состояние; 4-собственно кома: а)поверхностная,б)выраженная, в)глубокая, г)терминальная.

· дефицит инсулина · избыток глюкагона

Повышенный распад жира

Сниженная утилизация глюкозы

Глюконеогенез

кетонемия гипергликемия

гиперосмолярность

кетонурия

глюкозурия

потеря К,NA осмотический

диурез

снижение Рh

плазмы

дисгидрия

Дата добавления: 2015-05-09