Механизмы старения

По поводу механизмов старения существовали многочисленные гипотезы, но большинство из них имеет в настоящее время только исторический интерес. Так, И.И. Мечников высказал предположение, что старение является следствием эндогенной интоксикации организма веществами, образующимися в кишечнике при гнилостном брожении. Чтобы затормозить процесс старения, он предложил употреблять в пищу как можно больше молочнокислых продуктов и вести правильный образ жизни. Некоторым подтверждением этой гипотезы является высокое содержание молочнокислых продуктов в диете кавказских долгожителей.

Существующие в настоящее время теории и гипотезы относительно механизмов старения можно подразделить на две группы. Теории, относящиеся к одной из этих групп, рассматривают старение как генетически запрограммированный процесс, который развивается в «плановом» порядке, подобно другим стадиям онтогенеза. Другие считают, что старение является результатом накапливающихся в течение жизни повреждений в геноме и других клеточных структурах. Теории о связи старения с генетически запрограммированными процессами возникли на основе данных о

запрограммированной смерти клеток на ранних стадиях онтогенеза. С нею связаны, например, рассасывание хвоста головастиков, исчезновение клеток между пальцами у развивающихся млекопитающих и птиц.

В пользу теории запрограммированного старения свидетельствует ряд наблюдений. Л. Хайфлик около 40 лет тому назад обнаружил, что фибробласты человеческого эмбриона, находясь в условиях клеточной культуры, могут совершить около 60 клеточных циклов, после чего прекращают деление. В дальнейшем они еще сохраняют жизнеспособность в течение ряда месяцев, но затем погибают. Пролиферативный потенциал клеток мог быть изменен только в слабой степени путем добавления в питательную среду глюкокортикоидов и факторов роста. Фибробласты пациентов с ускоренным старением имели существенно укороченный срок жизни в культуре. Ограниченный срок жизни клеток в культуре был установлен не только для фибробластов, но и для других клеток от многих видов животных.

Одна из теорий программированного старения объясняет ограниченную способность клеток к делению существованием специфического гена, который экспрессируется после того, как клетка совершит соответствующее количество делений. Предполагается, что этот ген кодирует белок, который тормозит вступление клетки в фазу S митотического цикла, вследствие чего не происходит репликации ДНК. Так, установлено, что ингибитором пролиферации эндотелиальньгх клеток является интерлейкин (IL) 1α, при его инактивации способность этих клеток к делению резко возрастает. Но не доказано, что IL-1a может тормозить пролиферацию фибробластов или каких-либо других клеток.

Установлено, что при искусственном слиянии молодых и стареющих клеток образованные таким образом гибриды не размножаются, т.е. фенотип стареющих клеток является доминирующим. Это объясняют присутствием в старых клетках ингибитора, блокирующего митотический цикл. Природа этого ингибитора не установлена. Предполагается, что это продукт антионкогена, т.е. не исключено, что механизмы, участвующие в ограничении опухолевого роста, могут быть ответственными и за старение.

Высказывается также предположение, что старение является результатом уменьшения передачи информации некоторых необходимых для жизни генов.

Среди теорий, рассматривающих старение как результат накопления в клетках различных повреждений в процессе их жизни, заслуживают особого внимания теория ошибок (L. Orgel, 1963) и свободнорадикальная теория старения, предложенная Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэлем (1958).

Согласно теории ошибок, в результате аномалий в структуре генов или погрешностей в процессе транскрипции и трансляции генной информации может произойти синтез аномальных белков, которые утрачивают способность выполнять соответствующие функции. Это может иметь катастрофические последствия, если такие белки играют роль ферментов, участвующих в белковом синтезе, например РНК-полимераза, аминоацил-1-РНК-синтетаза, рибосомальные белки. В результате погрешности в синтезе белков будут продолжать накапливаться. В пользу этой теории свидетельствует нарастание количества аномальных белков в стареющих клетках, но полного подтверждения она не получила, так как попытки вызвать преждевременное старение клеток посредством искусственного усиления продукции аномальных белков пока не увенчались успехом.

Согласно свободнорадикальной теории, повреждение генома и других клеточных структур в процессе старения происходит в основном под действием свободных радикалов кислорода, которые образуются при тканевом дыхании в качестве его побочного продукта. Большая их часть подвергается в клетках обезвреживанию с помощью системы антиоксидантов, но некоторые сохраняют активность и взаимодействуют с различными внутриклеточными структурами, вызывают мутации, стимулируют перекисное окисление липидов, нарушают структуру и функцию клеточных мембран. Полагают, что под действием кислородных радикалов в первую очередь повреждается ДНК митохондрий, так как она является менее защищенной, чем ядерная, из-за отсутствия в митохондриях гистонов и ферментов, осуществляющих репарацию поврежденных участков ДНК. Кроме того, именно в митохондриях образуется наибольшее количество радикалов кислорода в связи с утечкой электронов из дыхательной цепи. Во многих тканях старых индивидуумов были обнаружены различные виды мутаций митохондриальной ДНК (точковые мутации, делеции, дупликации).

Повреждения митохондриальной ДНК сопровождаются нарушением синтеза дыхательных ферментов. В результате снижается

образование макроэргов, необходимых для работы мембранных насосов, выполнения специфических функций и поддержания внутриклеточного гомеостаза, что завершается гибелью клетки. Справедливость этой гипотезы подтверждается наблюдениями, свидетельствующими о снижении функции митохондрий в процессе старения. Установлено, что с возрастом в клетках снижается мощность системы антиоксидантов и нарушается равновесие между про- и антиоксидантами. На основе всего этого сложилось мнение, что оксидантный стресс играет важную роль в процессах старения.

Предполагается также, что возрастные нарушения функции клеток в какой-то степени связаны с прогрессирующим накоплением в их цитоплазме и ядре пигмента липофусцина, который образуется путем неферментного гликозилирования долгоживущих белков и нуклеиновых кислот. Присоединившиеся к макромолекулам сахара могут окисляться и образовывать массивные перекрестные связи между белками, липидами и нуклеиновыми кислотами, что сопровождается нарушением их функции.

Можно предположить, что максимальный срок жизни, присущий тому или другому виду живых существ, запрограммирован в геноме клеток, но под действием оксидативного стресса и других повреждений он может в той или другой степени укорачиваться.

На уровне целого организма возрастные изменения в различных тканях и органах не являются равнозначными в смысле их влияния на продолжительность жизни. Главную роль играют возрастные изменения функции регуляторных систем (в особенности гипоталамуса), сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов. Наиболее частыми причинами, укорачивающими срок жизни, являются развитие злокачественных опухолей и заболевания сердца и сосудов.

На продолжительность жизни оказывают влияние генетические факторы, степень сохранения интеллектуальной деятельности, выраженность инстинкта самосохранения, способность организма перестраиваться в зависимости от условий жизни, склонность к развитию атеросклероза в жизненно важных органах.

Наблюдения, проведенные на животных (главным образом, на грызунах), свидетельствуют о том, что положительное влияние на продолжительность жизни оказывает качественно полноценное, но количественно ограниченное питание, в особенности в первую половину жизни.

На продолжительность жизни, по-видимому, оказывает влияние функция эпифиза. Удаление его у крыс приводит к уменьшению продолжительности жизни, а введение животным пептидного экстракта эпифиза сопровождается противоположным эффектом.

Существует особый раздел медицины - гериатрия, которая ставит своей целью оказание медицинской помощи пожилым и старым людям, основываясь на знании особенностей физиологических и патологических процессов в позднем периоде жизни.

ГЛАВА 6 РЕАКТИВНОСТЬ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА, ИХ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ

6.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ «РЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА»

Все живые объекты обладают свойством изменять свое состояние или деятельность, т.е. реагировать на воздействия внешней среды. Это свойство принято называть раздражимостью. Однако не все реагируют одинаково на одно и то же воздействие. Одни виды животных изменяют жизнедеятельность на внешние воздействия не так, как другие виды; одни группы людей (или животных) реагируют на одно и то же воздействие не так, как другие группы; и каждый индивидуум в отдельности имеет свои особенности реагирования. Известный отечественный патофизиолог Н.Н. Сиротинин более 30 лет назад писал в связи с этим: «Под реактивностью организма обычно понимают его свойство реагировать определенным образом на воздействия окружающей среды».

Итак, реактивность организма (от лат. reactia - противодействие) - это его способность определенным образом отвечать изменениями жизнедеятельности на воздействие факторов внутренней и внешней среды.

Реактивность присуща всему живому. От реактивности в большой степени зависит приспособляемость организма человека или животного к условиям среды, поддержание гомеостаза. Именно от реактивности организма зависит, возникнет или не возникнет болезнь при воздействии болезнетворного фактора, как она будет протекать. Вот почему изучение реактивности, ее механизмов имеет важное значение для понимания патогенеза заболеваний и целенаправленной их профилактики и лечения.

Дата добавления: 2015-06-04