Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями в ядерном геноме

Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК

Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК наследуется по законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу.

Этиология и патогенез. Для данного заболевания характерно наличие множе­ства делений нескольких участков мтДНК, приводящих к нарушению структуры и функции ряда митохондриальных генов. Механизм возникновения этих наруше­ний до конца неясен. Предполагают, что в основе лежат мутации в ядерных регу- ляторных генах, контролирующих репликацию мтДИК. Мутации в них могут либо облегчить процесс возникновения перестройки мтДНК, либо снижать активность факторов, распознающих или элиминирующих спонтанно возникшие перестройки ДНК. К настоящему времени картировано 3 таких гена, расположенных на хромо­сомах 10q 23.3-24, Зр14.1-21 или 4q35. Однако пока идентифицирован один ген, который кодирует фермент аденинуклеотидтранслоказу 1, дефицит которой при­водит к нарушению обмена аденина и процессов репликации.

Клиническая картина. Заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом, возникает чаще на 2-3-м десятилетиях жизни. Характеризуется вовлечением в патологический процесс различных систем: нервной, эндокрин­ной, мышечной, зрительной и др. Наиболее часто при этой патологии наблюдают наружную офтальмоплегию (нарушение нормальных движений глазных яблок), генерализованную миопатию, периферическую полинейропатию, поражение слу­ховых и зрительных нервов, снижение роста и гипопаратиреоз.

В лабораторных исследованиях обнаруживают лактат-ацидоз и феномен RRF в биоптатах мышечной ткани.

По этиологическому принципу выделяют следующие классы болезней, связан­ные с разнообразными мутациями генов ядерной ДНК:

• болезни, обусловленные мутациями, нарушающими работу электронно- транспортной цепи митохондрий;

• болезни, обусловленные мутациями, нарушающими окислительное фосфори- лирование;

• болезни, обусловленные мутациями, вызывающими дефекты ферментов цикла Кребса;

• болезни, обусловленные мутациями, нарушающими утилизацию субстратов;

• болезни, обусловленные мутациями, нарушающими транспорт субстратов.

Нозологические формы и типы наследования митохондриальных болезней,

обусловленных мутациями в ядерном геноме, представлены в табл. 10-5.

Таблица 10-5. Митохондриальные болезни, связанные с мутациями ядерной ДНК

Нозологические формы	Типы наследования
Прогрессирующая склерозирующая полидистрофия Альперса	Аутосомно-рецессивный
Фатальная младенческая миопатия	Аутосомно-рецессивный
Доброкачественная младенческая миопатия	Аутосомно-рецессивный
Трихополидистрофия Менкеса	Х-сцепленный рецессивный
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса	Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный рецессивный
Дефицит пируваткарбоксилазы	Аутосомно-рецессивный
Подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея '	Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный рецессивный
Мионейрогастроинтестинальная энцефалопатия	Аутосомно-рецессивный

250 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ	Окончание табл. 10-5
Дефицит фумаразы	Аутосомно- рецессивный
Дефицит а-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса	Аутосомно-рецессивный
Системный карнитиновый дефицит	Аутосомно- рецессивный
Дефицит карнитинпальмитоилтрансефразы	Аутосомно-рецессивный
Глутаровая ацидурия 2-го типа	Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный рецессивный
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с длин­ной, короткой и средней углеродной цепью	Аутосомно-рецессивный
Митохондриальная миопатия (изолированная или в сочета­нии с энцефалопатией и другими нарушениями)	Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный рецессивный

Основные митохондриальные заболевания и синдромы, вызываемые мутация­ми в ядерном геноме, и их краткие клинические и генетические характеристики представлены в табл. 10-6.

Таблица 10-6. Основные митохондриальные заболевания и синдромы, вызываемые мутациями ДИК ядерного генома

Заболевания и синдромы	Основные клинические при­знаки	Типы насле­дования	Локализация гена	Типы мутаций
Синдром Кернса- Сейра/СРЕО	Офтальмоплегия, мышечная сла­бость, нейросенсорная глухота, кардиомиопатия, нарушение сер­дечной проводимости, перифери­ческая нейропатия, атаксия	Аутосомио- доминантный или аутосомно- рецессивный	10 q23.3-q24.3 Зр14.1-р21.2	Множественные делеции мтДНК
MNGIE	Офтальмоплегия, прогрессирую­щая лейкодистрофия, деменция, миопатия, периферическая нейро­патия, диарея, кишечная псевдо­непроходимость, мальабсорбция	Аутосомно- рецессивный	22q 13.32-qtei
Синдром Вольфрама (DIDMOAD- синдром)	Несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительного нерва, глухота	Аутосомио- рецессивный	4р16	Множественные делеции мтДНК
Синдром Лея	Острая энцефалопатия, прогрес­сирующая церебральная нейроде- генерация, лактат-ацидоз, эпизо­ды тахипноэ, гипотония, судороги, иногда кардиомиопатия	Аутосомно- рецессивный
HSPRRFM	Прогрессирующая спастическая параплегия	Аутосомно- рецессивный	16q 24.3	Параплегии

СРЕО — хроническая прогрессирующая офтальмоплегия (Chronic Progressive External Ophtalmo- plegia).

MNGIE — мионейрогастроинтестинальные нарушения и энцефалопатия (MyoNeuroGastroIntestinal disoder and Encephalopathy).

HSPRRF — наследственная спастическая параплегия с «рваными» красными волокнами (Hereditary Spastic Paraplegia, Ragged-Red Fiber).

Дата добавления: 2015-06-04