Противотуберкулезные препараты

Хинолоны

Синтезированы химическим путем. К ним относятся налидиксовая кислота, подавляющая рост грамотрицательных бактерий, и в меньшей степени грамположительных микроорганизмов. Ее назначают в основном для лечения больных с инфекциями мочевых путей. Налидиксовая кислота — это нафтиридиновое производное, тогда как новые хинолоны, примерно в тысячу раз более активные, представляют собой истинные хинолоновые соединения. Все они свя­зываются с ферментом ДНК-гиразой, участвующим в образовании новых молекул ДНК.

Эти соединения можно объединить в группы. Налидиксовая и оксолиновая кислоты и циноксацин подавляют рост большинства штаммов кишечной палочки, Р. mirabilis, клебсиелл и энтеробактерии в концентрациях, легко достигаемых в моче. Псевдомонас и большинство грамположительных микроорганизмов, золотистый стафилококк, пневмококк и энтеробактерии устойчивы к ним. Между этими тремя препаратами существует перекрестная устойчивость. Их назначают для приема внутрь, они почти полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, расщепляются в печени на биологически активные и неактивные соединения, которые выводятся почками. Наибольшие трудности при применении этих препаратов заключаются в быстром развитии лекарственной устойчивости к ним; именно в связи с этим обстоятельством их не считают высокоэффектив­ными при инфекциях мочевых путей.

Новые карбоксифторхинолоны, такие как норфлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин, отличаются от упомянутых более широким спектром противобактериального действия. В концентрациях менее 1 мкг/мл они подавляют рост фактически всех энтеробактерии. Кроме того, они обладают различной активностью в отношении псевдомонаса. Например, ципрофлоксацин высокоактивен в отношении синегнойной палочки и других видов этого микроорганизма, поскольку подавляет рост штаммов, устойчивых к b-лактамовым и аминогликозидным антибиотикам. Препараты этой группы действуют также на гемоглобинофильную палочку, Branhamella и устойчивые к метициллину стафилококки. Они менее активны в отношении пневмококков и обычно только в больших концентрациях подавляют рост бактероидов и многих видов клостридий.

Эти препараты различаются по способности к всасыванию после приема внутрь. Офлоксацин и эноксацин абсорбируются быстрее, чем норфлоксацин и ципрофлоксацин. Абсорбция заметно снижается в присутствии антацидных соединений, но не Н-2-блокирующих средств. Они широко распространяются по организму и метаболизируются в печени до активных и неактивных про­дуктов. Большинство из этих продуктов метаболизма выводятся из организма через мочевые пути и аккумулируются в организме при снижении функции печени. Известно, что хинолоны проникают в спинномозговую жидкость в кон­центрациях, действующих на палочку инфлюэнцы, менингококки и энтеробактерии, но не на пневмококки. В больших концентрациях препараты накапливаются в костной ткани и при экспериментальном остеомиелите более эффективны, чем аминогликозиды. Некоторые из них применяются в клиниках Европы и Япо­нии, но в клиниках США в настоящее время не применяется ни один из них. Препараты этой группы назначают при инфекциях мочевых путей, органов дыхания, желудочно-кишечных заболеваниях, вызванных сальмонеллами, шигеллами, патогенными кишечными палочками и кампилобактерйями. Они эффек­тивны при остеомиелите и кожных инфекциях. Ципрофлоксацин высокоактивен в отношении инфекций, вызванных псевдомонасом, в том числе инфекций у боль­ных муковисцидозом.

Токсические и побочные реакции на эти препараты встречаются очень редко. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой, рвотой и иногда диареей. В некоторых случаях появляются неспе­цифические сыпи и крапивница. Их неблагоприятное воздействие на орган зрения заключается в снижении визуального и цветового восприятия, что обра­тимо после отмены препарата. Со стороны центральной нервной системы по­бочные реакции на налидиксовую кислоту включают в себя головные боли, головокружения, припадки и психозы, но при применении 4-хинолонов эти реак­ции не развиваются. Следует отметить, что точно роль этих соединений в химио­терапии инфекций пока еще не установлена. Однако оказалось, что они обнадеживающи при инфекциях, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью.

Изониазид остается одним из наиболее важных препаратов для лечения больных туберкулезом. Его необходимо вклю­чать во все схемы лечения при туберкулезе любой локализации. Он легко абсорбируется после приема внутрь, а больным, лишенным этой возможности, его можно вводить внутримышечно. Изониазид проникает в спинномозговую жидкость в концентрациях, достаточных для лечения больного с туберкулезным менингитом. Очень важной проблемой является его гепатотоксичность. При­мерно у 15% больных, леченных изониазидом, повышается уровень глутамикощавелевокислой трансаминазы в сыворотке. У лиц в возрасте до 20 лет эта реакция развивается редко, даже при выраженной гепатотоксичности препарата, но у лиц в возрасте старше 50 лет частота токсических реакций со стороны печени составляет 2—3%. Механизм их развития остается неизвестным. У лиц, получающих большие дозы препарата, отмечают периферическую нейропатию. Чаще она встречается у больных, страдающих алкоголизмом, диабетом или уремией, и особенно у медленных инактиваторов изониазида. Пиридоксин не влияет на активность изониазида, но ослабляет нейропатию. Изониазид может вызывать лихорадочное состояние, кожные сыпи и сидеробластическую анемию. Наиболее важно при лечении изониазидом исследовать функции печени у лиц старших возрастных групп.

Этамбутол — туберкулостатическое средство, назначаемое для приема внутрь. Он легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и распростра­няется по всему организму, включая спинномозговую жидкость. Устойчивость к нему развивается быстро, и поэтому он всегда должен применяться как второй препарат в дополнение к основному, например к изониазиду или рифампицину. Большие дозы этамбутола вызывают ретробульбарный неврит, в связи с чем его терапевтическая доза не должна превышать 15 мг/кг в сутки. Несмотря на то что у больного, принимающего этамбутол, может остро наступить полная слепота, визуальная функция обычно частично восстанавливается после отмены препарата, иногда восстановление бывает полным.

Пиразинамид (аналог никотинамида) применяется при проведении кратко­временного курса лечения больных туберкулезом, так как обладает бактери­цидной активностью в отношении туберкулезных микобактерий. Можно считать, что он чрезвычайно полезен, поскольку проявляет активность при кислой реак­ции среды, которая типична для туберкулезных каверн. Более того, оказалось, что пиразинамид проникает внутрь клеток, в которых среда может быть кислой. После приема он легко абсорбируется и распространяется по организму, включая спинномозговую жидкость. Препарат метаболизируется в печени, а продукты метаболизма экскретируются с мочой. Его не следует назначать лицам с не­достаточностью почек. В дозах 20—35 мг/кг в день он минимально гепатотоксичен. Функциональные пробы печени необходимо исследовать у лиц, полу­чающих пиразинамид, особенно на фоне лечения рифампицином и изониазидом. Пиразинамид вызывает подагру. В определенных обстоятельствах он может применяться один раз в неделю. Он легко переносится больными, получающими его дважды в неделю по 50 мг/кг по программе кратковременного курса ле­чения.

Известны данные ряда исследований по применению противотуберкулезных препаратов при инфекциях, вызванных бычьими внутриклеточными микобактериями, составляющими очень серьезную проблему у больных СПИДом. Один из них, ансамицин, представляет собой производное рифампицина, другой (клофазимин) обычно используется при проказе. Результаты, полученные при лечении этими препаратами, не слишком обнадеживающи. Доказано, что ципро­флоксацин, новый хинолон, активен in vitro в отношении атипичных микобак­терий.

Противогрибковые средства и противовирусные, противопаразитарные сред­ства см. в гл. 146, 129 и 151 соответственно.

Дата добавления: 2017-01-14