Пенициллины

По происхождению пенициллины делятся на биосинтетичес­кие (природные — калиевая, натриевая и новокаиновая соли бен-зилпенициллина, бициллин, или дибензилэтилендиаминовая соль, и феноксибензилпенициллин), синтез которых осуществля­ется зеленой плесенью — Penicillium, и полусинтетические (окса-циллин, ампициллин, карбенициллин, карфециллин и др.). Все природные пенициллины — сухие, твердые вещества. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина хорошо растворяются в воде, а новокаиновая и дибензилэтилендиаминовая соли с растворителем образуют тонкую суспензию. Раствор и суспензию готовят на 0,5%-ном растворе новокаина или изотоническом растворе натрия хлорида. Растворы вводят внутримышечно и иногда внутривенно, а суспензии — только внутримышечно. Феноксиметилпеницил-лин в воде нерастворим, кислотоустойчив в отличие от препаратов бензилпенициллина, поэтому его выпускают в таблетках и вводят внутрь.

При парентеральном и пероральном путях введения натриевая и калиевая соли феноксиметилпенициллина всасываются быстро, и через 15—30 мин в крови создается максимальная противомик-робная (0,1—0,2 ЕД/мл) концентрация, которая поддерживается на протяжении 3—4 ч, а при введении новокаиновой соли и бициллина-1 максимальная концентрация антибиотика образуется через 1—2 и 5—6 ч и поддерживается на оптимальном противо-микробном уровне в течение соответственно 12 ч и 6—7 сут.

В организме пенициллины распределяются неравномерно с наибольшим содержанием в печени, почках, легких и слизистых оболочках. В минимальных количествах содержится в костной ткани, сердечной мышце и нервной ткани, в частности в ЦНС. Слабо проникает в плевральную, перикардиальную и синовиаль­ные полости и лучше диффундирует в брюшную полость, где его концентрация составляет 50 % концентрации в крови. Биохими­ческим превращениям подвергается 30—50 %, а 50—70 % выводит­ся из организма в неизмененном виде с мочой преимущественно путем канальцевой секреции. В небольших количествах выводит­ся с молоком, потом, слюной и желчью. За 8 ч из организма выво­дится 90 % введенного антибиотического вещества. Феноксиме-тилпенициллин выводится медленнее.

Молекулы пенициллинов, проникнув из крови в межклеточ­ные пространства, диффундируют в цитоплазму клеток и взаимо­действуют с наиболее комплементарными макромолекулами, пре­имущественно локализованными в аппарате Гольджи, образуют с ними комплекс с неизбежным генерированием стимула, который в трансформированном виде трансмембранно передается последо­вательно текущим биохимическим процессам внутри аппарата Гольджи, а также другим внутриклеточным метаболическим про­цессам.

В зависимости от величины дозы пенициллинов и их концент­рации в тканях изменения в метаболизме, функциях и структурах в целом носят полярную направленность: повышение внутрикле­точного обмена, усиление функции и явления гипертрофии при введении в малых дозах и ингибирование внутриклеточного обме­на, ослабление физиологических функций с развитием гипотро-фических процессов — при введении в больших дозах.

В пенициллинотерапии чаще всего используют дозы, обеспе­чивающие создание в крови и других тканях и органах оптималь­ных концентраций, обеспечивающих бактериостатический эф­фект без глубоких нарушений в метаболизме, митозе и структуре.

Как химиотерапевтические вещества пенициллины наиболее эффективно применяют при заболеваниях, вызываемых преимуще­ственно грамположительными видами микроорганизмов. С высо­ким эффектом их используют при некробактериозе, пастереллезе, пневмониях, маститах, инфицированной патологии мягких тканей (ранах, флегмонах, фурункулах и др.), болезнях мочеобразователь-ной системы, септицемиях, эмфизематозном карбункуле, стрепто­кокковой инфекции крупного рогатого скота, мыте лошадей, роже, стахиоботриотоксикозе лошадей, при стрептококкозах и стафило-коккозах, инфекционном рините и стоматите, при чуме собак и пушных зверей, спирохетозе птиц и бешенстве свиней (табл. 7).

Полусинтетические пенициллины. Бензилпенициллин и его многочисленные полусинтетические производные препараты по-прежнему остаются высокоэффективными и широко применяе­мыми химиотерапевтическими веществами. Однако наличие в мо­лекуле бензилпенициллина Р-лактамного кольца несколько огра­ничивает его химиотерапевтические возможности, поскольку это кольцо разрушается ферментом пенициллиназой, синтезируемой многими пенициллиназообразующими стафилококками, которые до 80 % являются возбудителями гнойных процессов разной лока­лизации.

Образование пенициллинустойчивых микроорганизмов потре­бовало изыскания резервных химиотерапевтических средств. Од­ним из таких соединений стали полусинтетические пенициллины, сохранившие положительные качества бензилпенициллинов (вы­сокую химиотерапевтическую эффективность, низкую токсич­ность), но приобретшие новые дополнительные свойства: кисло-тоустойчивость, устойчивость к пенициллиназе с одновременным расширением противомикробного спектра действия.

Современные полусинтетические пенициллины делятся на три основные группы:

пенициллиназоустойчивые соединения — некислотоустойчи­вые и кислотоустойчивые;

соединения широкого противомикробного спектра действия;

соединения с преимущественным губительным действием на грамотрицательные виды микробов.

Принципиально новыми свойствами обладают препараты пер­вой группы (оксациллин и др.). Они устойчивы к пенициллиназе и высокоэффективны при лечении болезней, вызываемых пени­циллиназообразующими стафилококками. К представителям вто­рой группы относятся ампициллин и карбенициллин. Они обла­дают широким противомикробным спектром действия, т. е. по­давляют жизнедеятельность микроорганизмов с грамположитель-ными и грамотрицательными свойствами. Особенностью соединений третьей группы является их губительное действие только в отношении грамотрицательных видов микроорганизмов и, в частности, в отношении Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.

Полусинтетические пенициллины (ампициллин, оксациллин, ампиокс, карбенициллин) вводят перорально и внутримышечно, а также в отдельных случаях внутривенно и только карбеницилин применяют внутрь. Микроцид применяют только наружно. При энтеральном и парентеральном введении эти вещества всасываются хорошо и через 15—30 мин при внутримышечном введении и через 1—2 ч при пероральном в тканях и органах создается максимальная концентрация антибиотика с поддержанием в пределах оптималь­ных противомикробных уровней в течение 4—6 ч, чем определяется регламент их практического применения — 6—8 ч (табл. 8).

В организме распределяются неравномерно с наличием более высокой концентрации в почках, печени, стенке желудочно-ки­шечного тракта и легочной ткани. Через гистогематический и офтальмический барьеры проникают плохо, поэтому их концен­трация в ликворе колеблется в пределах 0,5—10 % концентрации в крови. Несколько лучше проникают в грудную (40—50 %), брюшную (60—80 %) полости. Диффундирование через плацен­тарный барьер обусловливает создание концентрации антибио­тиков в крови плода в пределах 25—30 % уровня в организме ма­тери.

Выводятся полусинтетические антибиотики из организма с мо­чой в результате фильтрации в нефронах и секреции в извитых канальцах, а также с калом, молоком и потом. Выведение с мочой начинается через 1—2 ч и продолжается более 24 ч. За первые 6 ч после введения антибиотика с мочой выводится от 20 до 85 % вве­денного количества. Даже спустя 24 ч масса выведенного антибио­тика достигает 60 %. Через экстраренальные пути удаляется не бо­лее 10—

15%. Значительная часть (30—40%) антибиотиков под­вергается биотрансформации, поэтому из организма выводится с мочой и желчью в измененном и неизмененном виде.

Полусинтетические пенициллины подобно биосинтетическим в организме животных действуют на внутриклеточный метаболизм, вызывая изменения во всем громадном комплексе внутри­клеточного обмена животного с преобладанием процессов катабо-лической направленности.

Практически полусинтетические пенициллины применяют при тех же болезнях, что и биосинтетические, а также при патоло­гиях, сопровождающихся наслоением пенициллиназообразующих стафилококков (рис. 41).

Дата добавления: 2014-01-04