Реперколяция

Позволяют максимально использовать растворяющую способность экстрагента и получают концентрированные извлечения при полном истощении сырья. Применяют для процесса батарею перколятора от 3-10. работают они во взаимосвязи, слив готового препарата проводят из последнего перколятора, в котором всегда свежее сырье, а свежий экстракт подают в 1 перколятор, где самое истощенное сырье. Извлечением из 1 перколятора обрабатывают сырье в следующем и так во всей батарей.

Важным является то, что исключается стадия выпаривания. Существуют различные варианты:

- С делением сырья на равные и неравные части

- С законченным и незаконченным циклом

Реперколяция с делением на равные части с незаконченным циклом (3 перколятора)

Первую порцию сырья, предназначенную для загрузки, замачивают равным или половинным объемом экстрагента. После набухания в течение 4-6 часов сырье укладывают в перколятор 1 и настаивают 24 часа двойным по отношению к массе сырья экстрагентом, по истечении указанного времени, проводят перколирование до полного истощения сырья с разделением вытяжки (на 1 порцию готового продукта 80%, по отношению к массе сырья и вторую порцию, менее концентрированного извлечения, который предназначается для намачивания сырья во 2 перколяторе). 3 порцию (2 отпуск) 200% используют для настаивания сырья во 2 перколяторе. Четвертую порцию – 3 отпуск в 6 раз превышают массу сырья для экстрагирования во втором перколяторе.

Отпуски» используют для обработки следующей партий аналогичного сырья, а все порций готового продукта объединяют.

Реперколяция с делением на равные части с законченным циклом

Работают в батарее перколяторов. Количество зависит от свойств сырья. Чем труднее экстракция, тем больше перколяторов.

Сырье делится на равные части и загружается в перколяторы.

1 – замачивают для набухания на 4-6 часов, затем в перколятор подают экстрагент до зеркала и настаивают 24 часа, затем перколируют в емкость готовый продукт 80%. А затем в отдельную емкость перколируют до полного истощения сырья, получают «отпуск» 1. Им проводят намачивание, настаивание и перколирование сырья во 2 перколяторе. Получают готовый продукт 100% и «отпуск» 2. «Отпуском» проводят намачивание, настаивание и перколирование в перколяторе 3. получают готовый продукт 100% и «отпуск» 3. Отпуск последнего перколятора упаривают до недостающих 20% готового препарата, слитого из 1 перколятора.

Реперколяция по методу Босина

Сырье загружают в равных количествах в каждый перколятор батарей. В 1 – экстрагируют чистым экстрагентом, в последующем «отпусками», после извлечения сырья из предыдущих перколяторов. Число перколяторов подбирается таким образом, чтобы при получений вытяжки из последнего перколятора в объеме, равном массе сырья 1:1.

Реперколяция с делением на неравные части по фармакопеям США и Германий

Исходное сырье принимают за 100% и загружают перколяторы в соотношении 5:3:2. Работу начинают с наибольшей порцией сырья.

Реперколяция по Чулкову

Экстрагируют в батарее из 4 перколяторов. Различают 2 периода: в пусковой период ежедневно загружают по 1 перколятору и слива готового продукта не проводят. Набухшее сырье загружают в 1 перколятор и заливают экстрагентом до зеркала и оставляют на 24 часа. На следующий день из 1 перколятора сливают извлечение в 2 приема: 1 извлечение в объеме равном масс сырья, используемого для замачивания сырья 2 перколятора, а 2 извлечение в двойном объеме по отношению к массе сырья, используемого для настаивания сырья во втором перколяторе. В это время в первом перколяторе подливают свежий экстрагент в количестве равном сумме извлечения. На 3 день из второго перколятора собирают также 2 извлечения для работы с сырьем, намачивания и для загрузки в третий перколятор. Во второй перколятор подают вытяжку из первого, а в него снова заливают свежий экстрагент, затем процесс идет аналогично. Через сутки, после загрузки последнего перколятора начинается рабочий период. Из последнего перколятора сливают первую порцию готового продукта в объеме равном массе сырья в этом перколяторе, а из первого сливают все вытяжки и подают во второй, т.к. сырье истощено. Свежий экстрагент начинают подавать во второй перколятор, который становиться теперь главным. Сбор готового продукта проводят ежедневно из перколятора, который является каждый, вновь загруженный сырьем.

Ускоренная дробная мацерация методом противотока (по ЦАНИИ)

Сокращается время на выпуск готовой продукций, сырье загружают в равных количествах в 3 перколятора. Свежий экстрагент подают только в 1 перколятор в 3 приема. Сырье в 1 перколяторе заливают до зеркала и настаивают 2 часа, затем вытяжку из 1 переносят во 2, а в 1 перколятор подают свежий экстрагент и опять настаивают 2 часа в 1 и 2 перколяторе. Вытяжку из второго переносят на сырье из третьего. Из первого перколятора во второй, а в 1 снова заливают свежий экстрагент и оставляют на 24 часа. На следующий день из третьего сливают готовый продукт. Из второго вытяжку переносят в третий, из первого во второй, а сырье в 1 перколяторе отжимают и помещают во второй перколятор на 2 часа.

Растворение сухих и густых экстрактов

Получают путем растворения сухих и густых экстрактов. Применяют редко и сводится к растворению экстрактов в экстрагенте с последующей очисткой и стандартизацией.

Лекция 10 Циркуляционное экстрагирование

Способ основан на циркуляции экстрагента. Экстракционная установка работает непрерывно и автоматически по принципу аппарата Сакслет. Состоит из перегонного куба, экстрактора, холодильника – конденсатора и сборника конденсата. Сущность состоит в многократном экстрагирований материала чистым экстрагентом. В качестве экстрагента используют растворитель, имеющий низкую температуру кипения (эфир, хлороформ, хлористый метилен или их смеси). Этиловый спирт не пригоден для этих целей, т.к. он адсорбирует влагу содержащую в сырье и изменяет свою концентрацию. Циркуляция экстрагентом проводится многократно до полного истощения. Полученную вытяжку концентрируют отгоном экстрагента в приемник. В кубе остается концентрированный раствор экстрактивных веществ.

Непрерывное противоточное экстрагирование с перемешиваем сырья и экстрагента

Растительный материал при помощи транспортных устройств (шнеки, ковши, диски, ленты, скребки, пружинно – лопастные механизмы) перемешается на встречу движущемуся экстрагенту. Таким образом непрерывно сырье в экстракторе движется противотоком к экстрагенту. Истощенное сырье экстрагируется свежим экстрагентом. С точки зрения теоретического экстрагирования этот способ наиболее эффективный, т.к. в каждый момент процесса в любом поперечном сечении по длине и ширине аппарата имеет место разность концентраций в сырье и экстрагенте. Что позволяет с наибольшим выходом и уменьшением затрат проводить процесс. Очень важным является то, что процесс можно автоматизировать (процесс загрузки и выгрузки). Для экстрагирования используют экстракторы различной конструкций:

1 Шнековые: горизонтальные или вертикальные

2 дисковый

3 пружинно- лопастные и т.д.

Экстрагирование сырья с помощью роторно – пульсационного аппарата

Основан на многократной циркуляции сырья и экстрагента с помощью РПА. При работе с ним происходит многократное механическое измельчение частиц, возникает интенсивная турбулезация и пульсация смеси. В технологической схеме РПА устанавливается ниже днища экстрактора, происходит одновременное экстрагирование и измельчение до получения концентрированных растворов. В качестве экстрагента используют дихлорэтан, хлорный этилен, минеральные растительные масла. Применение РПА: масло облепихи, настоев календулы, валерианы, получение танина из листьев скумпий. Для извлечения БАВов используют установку из 3 ступеней, каждая из которых имеет: экстрактор с мешалкой, РПА и центрифуги. Сырье движется последовательно перколятора ко 2,3, а экстрагент противотоком сырью от 3 к 1. Насыщенное извлечение получают из 1 ступени после первого экстрактора РПА и разделения в центрифуге.

Экстрагирование сжиженными газами

Установка предназначается для экстрагирования природных соединений из растительного сырья с использованием в качестве экстрагента сжиженных газов – хладонов. Представляют собой замкнутую систему и состоит из следующих узлов: экстрактора, баллона с газом, напорные емкости с указанием уровня, монометр, предохраняющие клапаны, смотровой фонарь, для наблюдении за перемешиванием растворителя, фильтра, для очистки, испарителя, конденсатора, холодильника, для охлаждения конденсата.

Очистка вытяжки:

В зависимости от количества и свойств балластных веществ используют различные способы очистки:

- кипячение

- адсорбция

- сочетание адсорбции с кипячением

- осаждение спиртом

Для вытяжек хлороформом применяют метод замены растворителя (экстрагента). К упаренной вытяжки добавляют воду, растворяют вхлороформе, вещества выпадают в осадок, затем отстаивают и фильтруют.

Номенклатура:

1 экстракт белладонны из листьев красавки. Этанол 20%. Спазмолитическое, болеутоляющее средство

2 Экстракт солодки. Экстрагент – 0,25% раствор аммиака. Отхаркивающее, противовоспалительное средство.

3 Экстракт полыни из травы. Экстрагент – раствор хлороформа. Является горечью и формообразование в пилюлях.

4 Экстракт валерианы густой из корней и корневищ. Этанол 40%. Седативное средство.

5 Экстракт вахты трехлистной. Возбуждает аппетит, желчегонное, антисептическое средство

6 Экстракт мужского папоротника.

7 Экстракт перца стручкового из плодов. Раздражающее, отвлекающее средство.

Стандартизация:

- По содержанию действующих веществ или биологической активности

- Определяют содержание влаги по ГФ 11

- Содержание этанола

Лекция 11 Сухие экстракты

Это концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья, представляющие собой сыпучие массы с содержанием влаги не более 5%. Это наиболее рациональный тип экстрактов, т.к. они удобны в применений и имеют минимально возможную массу. Недостатком является их высокая гигроскопичность.

Классификация:

1.Экстракты с лимитированным пределом действующих веществ (из сырья, содержащего высокоактивные биологические вещества). Строгого, определенного количества действующих веществ добиваются добавлением наполнителей (молочный сахар, глюкоза, декстрин и т.д.). Добавляют наполнитель на стадий размола.

2. Экстракты с не лимитированным верхним пределом действующих веществ. Получают без добавления наполнителя. Готовят из сырья, содержащего не сильнодействующие вещества.

Способы получения:

Производят по 2 схемам:

1. Состоит из 4 стадий:

- Получение вытяжки

- Очистка вытяжки

- Сгущение

- Высушивание сгущенной вытяжки

1 Включает 3 стадий:

- Получение вытяжки

- Очистка

- Высушивание жидких или слегка сгущенной вытяжки

Высушивание жидких вытяжек могут проводить в распылительной или сублимационной сушилках.

Сгущенную вытяжку высушивают в вакуум - вальцовых сушилках. Для изготовления сухих экстрактов применяются те же экстрагенты, что и для густых.

Для получения извлечения из сырья:

- Мацерация

- Ремацерация

- Перколяция

- Реперколяция

- Циркуляционная экстракция

- Противоточное экстрагирование

- Вихревая экстракция

- Ультразвуковая

- С использованием электрических разрядов и т.д.

Хранение: в герметично укупоренной малоемкой таре до 100,0. Посуда широкогорлая. В прохладном, защищенном от света месте.

Номенклатура:

Не лимитированного содержания:

- Экстракт алтейного корня: корень, содержит до 35% слизи. Отхаркивающее, противовоспалительное действие.

- Экстракт бессмертника сухой: цветки. Содержит флавоны, горечи, дубильные вещества.

- Экстракт горицвета сухой: трава. Содержит гликозиды. При недостаточном кровообращений.

- Экстракт марены красильной: корневища. Спазмолитическое средство, мочегонное.

- Экстракт крушины сухой: кора. Слабительное средство.

- Экстракт ревеня сухой: корни и корневища. Используют 30% этанол. Содержит смолы, антрагликозиды. Слабительное средство.

- Экстракт сенны сухой: лист. Применяется как слабительное средство.

- Экстракт солодки сухой: корни. Получают из густого экстракта путем высушивания. Применяют как отхаркивающее и противоязвенное средство.

- Экстракт термопсиса: трава. Содержит пахикарпин и цитиризин.

С лимитированным предельным содержанием:

- Экстракт красавки: лист, спирт 20%, алкалоиды, список Б.

Экстракты – концентраты жидкие

Стандартные жидкие и сухие извлечения из лекарственного растительного сырья, используют в аптеке для быстрого приготовления водных извлечении. Различают жидкие (1:2) и сухие (1:1).

Экстрагент 20 -40% этанол.

Эта концентрация позволяет максимально приблизиться к составу экстрактивных веществ к аптечным водным извлечениям. Технология получения жидких концентратов предусматривает те же стадий, что при получений жидких экстрактов. Методы получения такие же, как и у жидких. Чаще используют реперколяцию. Для изготовления жидких экстрактов – концентратов берут 1 часть сырья, чтобы получить 2 объема. Очистка производится отстаиванием при температуре 8-10%. Стандартизируют о содержанию действующих веществ, спирта, либо плотности и тяжелых металлов.

Номенклатура:

- Экстракт горицвета (1:2)

- Экстракт пустырника (1:2)

- Экстракт валерианы (1:2)

Сухие экстракты – концентраты

Отличаются тем, что они готовятся 1:1. изготавливают по технологическим схемам сухих экстрактов до полного истощения сырья. Во время размола высушенного экстракта вводятся наполнители. Стандартизируют по содержанию влаги, тяжелых металлов, действующих веществ.

Номенклатура:

- Экстракт термопсиса

- Экстракт адониса

- Экстракт алтея

Технологическая схема получения жидких экстрактов – концентратов:

1. Подготовительная

- Подготовка оборудования, помещения

- Измельчение сырья

- Просеивание

- Приготовление экстрагента

2. экстрагирование

- Загрузка перколяторов, настаивание

- Получение вытяжки из 3 перколятора

- Рекуперация спирта

3. Очистка:

- Отстаивание

- Фильтрование

4. УМО

- Упаковка

- Маркировка

- Фасовка

Масляные экстракты

Извлечение из лекарственного растительного сырья, приготовленного с использованием растительных или минеральных масел. Медицинские масла получают из алкалоидоносных растений (белена, дурман), эфирно – масленичных (полынь, ромашка, шалфей) и некоторых других растений (арника) путем настаивания измельченного сырья на оливковом или кунжутном масле при температуре 60 -70С. Таким образом получают вытяжку представляющую собой типичные экстракты, с той разницей, что экстрагент – масло. В настоящее время в медицинской практике применяются следующие масличные экстракты: из листьев масла белены, травы зверобоя, плодов шиповника, плодов облепихи.

Способы получения:

1. Экстракционные:

- Мацерация

- Ремацерация

- Реперколяция

- Противоточное экстрагирование

2. диффузионные

Получение масла белены.

Сырье – листья, содержащие не менее 0,05% алкалоидов. Методом мацераций. Стандартизированное сырье обрабатывают аммиачно–этанольным раствором. Содержащиеся в листьях, малорастворимые в масле соли алкалоидов, поэтому в масле хорошо растворяются основания. Затем в массу добавляют масло подсолнечное при нагреваний и перемешиваний. Происходит улетучивание спирта и аммиака (12 часов). После полного удаления экстрагента, охлаждают, фильтруют, отжимают и помещают в стеклянные баллоны. Он малоэффективен, т.к. в масле содержится мало алкалоидов, основные остаются в сырье. Более эффективный методом является противоточное экстрагирование в батарее перколяторов. В форме линимента применяют как болеутоляющее средство.

Масляный экстракт дурмана

Готовят аналогично. Применяют наружно для растирания при невралгиях и ревматозах.

Масляный экстракт зверобоя

Метод мацераций. Применяют для лечения трофических язв.

Масляный экстракт из мякоти шиповника (каратолин)

Применяют 3 схемы:

1.экстракция растительным маслом (подсолнечное масло или соевое). Полученный препарат представляет собой масло оранжевого цвета. Стандартизация по кислотному числу и содержание каратиноидов.

2.экстрактирование органическими растворителями

В вертикальном шнековом экстракторе, в который загружают сухую мякоть и противоточно непрерывно подают экстрагент. Экстрагент: дихлорэтан, хлоритый метилен.

3. экстрагирование сжиженными газами (хладонами).

Достоинство хладонов, как экстрагентов, по сравнению с углеродом состоит в том, что в экстракторе рабочее давление составляет от 0,8 -10 атмосфер, т.е. в 6 раз меньше, чем при экстрагировании сжиженным диоксидом углерода (60 атмосфер). После удаления экстрагента загружают подсолнечное масло. Выход препарата увеличивается на 10 -15%.

Масло шиповника (масляный экстракт из плодов и семян шиповника).

Предварительно семена измельчают и подают в экстрактор циркуляционного типа аппарата «Сакслет». Экстрагирование проводится дихлорэтаном или хлористым метиленом. Насыщенный экстрагент поступает в куб через сифон, образующиеся в кубе пары поступают в конденсатор. После полного истощения сырья, экстрагирование прекращается, извлечение из куба подают в вакуум выпарительного аппарата, где удаляется под вакуумом экстрагент, а полученный препарат сливают в сборник. Применяется при трофических язвах, дерматитах, экземах, колитах. В виде масляных повязок новорожденным, кормящим женщинам.

Масло облепихи

Получают 2 способами:

1 Из сухого жома плодов облепихи, после отделения сока методом противотока в батарее перколяторов. Экстрагент – горячее подсолнечное масло. Свежее масло подается в 1 экстрактор, а из последнего – готовый препарат, 1 экстрактор отключают.

2 В качестве сырья используют мякоть плодов без семян или отдельно семена. Экстрагируют методом циркуляции. Экстрагируют 4-5 кратным количеством хлористого метилена при температуре 40С. Остатки растворителя удаляются в вакуум – выпарительных установках. Метод позволяет увеличить выход масла с увеличенным содержанием каратиноидов и уменьшить содержание свободных жирных кислот. Готовый препарат фасуют в склянки темного сырья по 100 мл. Жидкость оранжевого цвета, с характерным запахом и вкусом. Применяется наружно для лечения лучевых поражении кожи, кольпитах, в гинекологии и при язвенных поражениях ЖКТ.

Масляный экстракт сушеницы топяной

Получают экстракцией измельченной травы горячим подсолнечным маслом 60-70%, методом мацерации с предварительным замачиванием травы 95% этанолом. Применяют для лечения вялозаживающих ран, яз, химических и термических ожогах.

Новогаленовые препараты

Группа экстракционных препаратов, максимально очищенных от балластных веществ, содержащих в своем составе вещества исходного лекарственного сырья в их природном состояний. Глубокая очистка повышает их стабильность, устраняют нежелательные побочные эффекты, сопутствующих веществ, позволяют их использовать для инъекционного применения.

Особенности производства: общие принципы изготовления заключаются в том, что в зависимости от свойств растительного материала и содержание в нем БАВов, подбирают такой экстрагент и такой метод извлечения, при использований которого извлекают максимальное количество действующих веществ и минимальное количество сопутствующих. Изготавливаются суммарные препараты и препараты индивидуальных веществ.

Лекция 12 Стадий технологий новогаленовых препаратов

1 Подготовительная

- Подготовка помещении, оборудования, персонала

- Подготовка сырья и экстрагента

2 Технология (изготовление, извлечение):

- Получение вытяжки

- Концентрирование

3 Очистка извлечений

4 Получение технического продукта и его очистка

5 Стандартизация

6 Фасовка, упаковка, маркировка

В стадий очистки технического препарата применяются в технологий более глубокой очистки БАВов, а именно в производстве индивидуальных веществ, где используется кристаллизация из органических растворителей или комбинированные методы (сорбцию, десорбцию, кристаллизацию, концентрирование). Сырье для новогаленовых препаратов должны отвечать требованиям НД. Для экстрагирования используют различные экстрагенты, которые должны максимально извлекать действующие вещества и минимально балластные. В качестве экстрагентов могут быть использованы: водные растворы кислот, водные растворы солей, этанол различной концентраций, смесь хлороформа со спиртом, смесь ацетона с водой.

Методы экстрагирования:

- Мацерация и ее разновидности

- Перколяция и ее разновидности

- Ультразвуковая экстракция

- Вихревая экстракция

- Циркуляция

- Противоточное экстрагирование

Очистка извлечений является самой ответственной стадией. Применяются методы: жидкостная экстракция, диализ и электродиализ, сорбция, фракционное осаждение.

Жидкостная экстракция

Проводится в системе жидкость – жидкость. Отдающей средой являются полученные извлечения, а принимающей – другие жидкости, которые избирательно растворяют либо действующие вещества, либо балластные.

Происходит перераспределение веществ в жидкость. В одной – действующие вещества, в другой – балластные. Важным является то, чтобы извлечения не смешивались с жидкостью для очистки и имело другую плотность. Для проведения жидкостной экстракций используют различные аппараты: смесители – отстойные, колонные, центробежные. Во всех аппаратах сначала идет перемешивание извлечений с жидкостью, а затем разделяют жидкости. В дальнейшем используют ту жидкость, которая содержат действующие вещества.

Диализ и электродиализ

Основан на диффузий действующих веществ через полупроницаемую мембрану из полученных извлечений в чистый растворитель. Мембрана пропускает только действующие вещества и не пропускает балластные, чаще являющиеся ВМС. Для ускорения применяют постоянный электрический ток.

Сорбция

Это процесс поглощения растворимых веществ твердым поглотителем – сорбентом. Используют процесс адсорбций для очистки извлечения, т.е. происходит поглощение балластных веществ поверхностью сорбента. Сорбентами могут быть: активированный уголь, силикагель, глина. Оборудование: адсорберы, заполненные адсорбентом через адсорбер или батарею адсорберов, пропускают извлечение, и происходит освобождение от балластных веществ.

Фракционное осаждение

Заключается в осаждений фракций действующих или балластных веществ. Осаждение может быть достигнуто следующим способом: высаливание ВМС электролитами. Происходит разрушение гидратной оболочки молекул и осаждается. Наибольшей высаливающей способностью обладают сульфат лития, натрия сульфат, натрия хлорид. Дубильные вещества осаждаются солями тяжелых металлов, также белки и пептиды.

Стандартизация по действующим веществам биологическим или химическим методом.

Номенклатура новогаленовых препаратов:

1. Группа алкалоидов:

- Раунатин. Содержит сумму алкалоидов из корней раувольфии змеиной. Экстрагируют 5% водным раствором уксусной кислоты, путем противоточной мацераций в батарее из 4 экстракторов. Очистка: адсорбция и жидкостная экстракция. Стандартизация: химическим методом. Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой по 0,002. Гипотензивное средство.

- Эрготан. Содержит сумму солей алкалоидов спорыньи. Извлекают водным раствором соляной кислоты. Очистка: жидкостная экстракция, адсорбция. Стандартизация: химическим методом. Форма выпуска6 таблетки, покрытые оболочкой и раствор для инъекций по 0,05%. Применяют в гинекологий. Хранят при температуре не больше 5С в защищенном от света месте.

- Эрготамина гидротартрат. Получают из рожков спорыньи. Экстрагируют 5% раствором аммиака. Очистка: все операций в затемненном освещении, при красном свете и пониженной температуре: друк–фильтры и метод замены растворителя. Форма выпуска: ампулы 0,05% раствора и таблетки (драже). Хранят в защищенном от света месте при температуре не более 10С. Список А.

- Аммалин. Алкалоид раувольфии змеиной. Противоаритмическое средство в таблетках.

- Винкристин. Порошок для инъекций.

- Колхицин. Цитостатическое средство в таблетках.

- Глауцина гидрохлорид. Из травы мочка желтого. Противокашлевой препарат центрального действия в таблетках, покрытых оболочкой.

- Табекс. Алкалоид из семян ракитника. Оказывает возбуждающее действие на вегетативные отделы нервной системы.

2. Флаваноиды (содержатся почти во всех органах растении)

- Фламин. Из цветков бессмертника песчаного. Экстрагент: 50% этанол. Форма выпуска: таблетки. Желчегонное средство. Хранить в сухом, защищенном от света месте.

- Силибор. Из плодов расторопши пятнистой. Экстрагент 80% этиловый спирт, изготавливают в батарее из 6 перколяторов, соединенных между собой методом противотока периодичным настаиванием. Очистка – жидкостная экстракция. Хранят в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Применяют при острых и хронических формах заболевания печени и желчных путей, исключая инфекционный гепатит.

1 Сердечные гликозиды

- Коргликон – из травы ландыша майского, закавказника дальневосточного. Экстрагент 80% этанол, в батарее из 4 экстракторов методом противотока. Очистка: осаждение и адсорбция. Стандартизация биологическим методом. Препарат выпускается в виде 0,06% раствора в ампулах.

- Адонизид. Из травы горицвета весеннего. Получают циркуляционным способом в аппаратах типа «Сакслет», смесью 95ч. хлороформа и 5 ч 96% этанола. Экстрагируют до полного извлечения гликозидов. Отделение суммы гликозидов от сопутствующих веществ осуществляется путем смены растворителя. Когда кубованный остаток в испарителе по массе будет примерно равен взятому сырью, добавляют равное количество воды и продолжают упаривать до полного удаления хлороформа и этанола. В осадок выпадают смолы и хлорофиллы. Водный раствор, содержащий сумму гликозидов, сливается с осадка и фильтруется нутч-фильтром через двойной слой фильтровальной бумаги и оксида алюминия. В фильтрате определяют биологически активные вещества.

- Лантазид. Получают из листьев наперстянки шерстистой, методом мацераций 24% этанолом. Очистка – осаждение 40% раствором ацетата свинца и жидкостной экстракцией. Применяется при хронической недостаточности кровообращения.

- Дигитоксин

- Кардигит

- Дигоксин

- Циланид

Плантаглюцид – содержит экстракт из подорожника большого. Экстракция: дробная мацерация горячей водой в сочетаний с кипячением. Порошок серого цвета, растворимый в воде. Для лечения больных гипоацидозными гастритами, язвенной болезни желудка с нормальной или пониженной кислотностью.

Ламинарид – препарат из морской капусты. применяют при хронических запорах.

Препараты индивидуальных веществ

Занимают значительное место среди числа препаратов растительного происхождения.

Технология:

- подготовка сырья

- экстрагирование лекарственного сырья

- очистка извлечений

- выделение суммы индивидуальных веществ

- стандартизация

Экстрагент подбирают в зависимости от физико – химических свойств. Для экстрагирования сердечных гликозидов используют 90-95% этанол, метанол, ацетон, смесь метилена хлористого и этанола. Экстракция проводится на холоду при строго регламентированном рН. Выделение алкалоидов осуществляется экстракционными методами. Используют 2 модифицированных экстракционных способа:

1 экстракцию проводят раствором разбавленной соляной кислоты, т.е. экстрагируют в виде солей, затем водную вытяжку подщелачивают раствором аммиак или натрия гидроксида до рН 10-11 и экстрагируют дихлорэтаном или другими органическими растворителями. Очистку алкалоидов проводят экстракцией органической вытяжки 10% водным раствором серной кислоты. Алкалоиды в виде солей переходят в раствор.

2 заключается в первичной экстракций растительного сырья, смоченного раствором аммиака, органическими растворителями. Основание алкалоида переходит в вытяжку с балластными веществами. Очистку проводят путем экстракций 10% раствором серной кислоты, куда переходят соли алкалоидов. Балластные вещества остаются в органическом растворителе. Водную вытяжку обрабатывают активированным углем, раствор фильтруют, и алкалоид осаждают раствором щелочи. Осадок отделяют на центрифуге и сушат. Экстрагирование – дробна мацерация по принципу противотока.

Очистка вытяжек:

- путем фракционного избирательного осаждения действующих или балластных веществ

- жидкостная очистка

- абсорбционная хроматография

- ионообменная хроматография

Затем упаривают и разделяют перекристаллизацией до получения суммы индивидуальных веществ.

Номенклатура: дигитоксин, циланид, дигоксин, эргометрина малеат, глицерам.

Лекция 13. Препараты из свежих растений.

Высушенные лекарственные растения по содержанию и качественному составу БАВов неравноценны свежесобранным. В ряде случаев целесообразно использовать препараты из свежих растений, т.к. они обладают большей активностью. В процессе сушки и хранения происходит качественное и количественное изменение в составе веществ.

Препараты из свежих растений имеют ряд недостатков.

1.трудности переработки большого объема сырья, хранения и транспортировки

2.отдаленность фармацевтических заводов от места заготовки сырья.

Выделяют 2 группы препаратов: соки и извлечения.

Соки растений.

Институтом фармацевтической химии Грузии разработана технология получения соков из многих растений. Свежесобранное ЛРС измельчают, кашицу прессуют под высоким давлением на гидравлических прессах. Если сырье бедно соками, то до прессования проводят мацерацию этанолом. К отжатому соку для консервации прибавляют на 85частей сока 15частей 95% этанола. Иногда количество этанола увеличивают до 20 – 40 частей. В качестве стабилизатора используют хлорбутанолгидрат или натрия метабисульфат. Очистка – отстаивание (не выше 8?С) и фильтрование. Иногда применяют термическую обработку для соков богатых ферментами, пектинами, белками, слизями. Сок быстро нагревают до 80? (не выше), выдерживают 30 минут, и быстро охлаждают проточной водой. Происходит инактивирование ферментов и свертывание белков. Выпавший осадок отделяют центрифугированием. Стандартизация по содержанию действующих веществ и этанола.

Не сгущенные соки.

1.сок подорожника – смесь равных объемов свежих листьев подорожника большого и свежих надземных частей подорожника блошного. Для лечения гастритов, хронических колитов.

2. сок алое – получают из листьев алое древовидного, применяется наружно для лечения гнойных ран, ожогов, хронических запорах, колитах, воспалительных заболеваниях кожи.

3. сок каланхое

Сгущенные соки.

1.экстракт клюквы – получают сгущением забродившего сока ягод клюквы, применяется как вкусовой коррегент.

Разработаны методики получения сухих соков: сок чистотела, сок белокочанной капусты.

Биологические стимуляторы.

Тканевая терапия, или лечение биологическими стимуляторами, представляет собой новый принцип лечебной Медицины. Начало ему положено акад. В. П. Филатовым. Идея тканевой терапии возникла при разработке проблемы пересадки роговицы для восстановления зрения.

Основные теоретические положения тканевой терапии. Отделенные от организма животные и растительные ткани при воздействии на них таких факторов среды, которые затрудняют их жизнь, подвергаются биохимической перестройке. При этом в тканях вырабатываются вещества, стимулирующие в них биохимические процессы. Указанные вещества В. П. Филатовым названы «биогенными стимуляторами» (возбудителями).

Биогенные стимуляторы, будучи введены в организм, активизируют в нем жизненные процессы. Усиливая метаболизм, они тем самым повышают биологические функции организма, а в случае болезни его повышают сопротивляемость и регенеративные свойства организма, способствуя выздоровлению.

Факторы среды, вызывающие появление биогенных стимуляторов, могут быть разнообразны. Из факторов, способствующих образованию биогенных стимуляторов в отделенных от организма животных тканях, наиболее изучено сохранение их при относительно низкой температуре (2-4°С выше нуля), а в отношении листьев растений - сохранение их в темноте. Другие факторы (химические агенты, повышенная температура, лучистая энергия и др.) продолжают изучаться. Из факторов, способствующих возникновению биогенных стимуляторов в целом животном организме, изучены травматические повреждения, воздействие рентгеновских и ультрафиолетовых лучей, влияние токсических доз некоторых веществ. Образование биогенных стимуляторов в целых растительных организмах установлено при облучении их рентгеновскими лучами. Кроме того, возникновение биогенных стимуляторов возможно и при некоторых физиологических условиях, например при мышечной работе.

Из лечебных средств, содержащих биогенные стимуляторы, в настоящее время нашей промышленностью вырабатываются следующие препараты.

Экстракт листьев алоэ (Extractum Aloes). Приготовляется из листьев древовидного алоэ (столетник) - Aloe arborescens Milli, культивируемого в Закавказье и Средней Азии. В более северных широтах алоэ выращивается в теплицах или светлых теплых помещениях. Используются растения не моложе 2 лет. Для изготовления экстракта по мере необходимости срезают нижние листья, оставляя нетронутыми верхушку недоразвившихся молодых листьев, а также 3-4 верхних листа. Срезы нужно делать, не повреждая растения, тогда от каждого можно срезать листья в течение многих лет. Срезанные листья оставляют на 10-12 сут в темноте при температуре 4-8°С. В процессе консервирования листья могут слегка пожелтеть. Побуревшие и почерневшие листья моют водой и обсушивают. Затем с листьев удаляют зубчики и пожелтевшие концы, после чего их режут и растирают. Полученную кашицу заливают троекратным количеством дистиллированной воды и настаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем содержимoe настойника нагревают и кипятят 3-2 мин (для свертывания белков), после чего фильтруют. Фильтрату дают охладиться, измеряют его объем и определяют окисляемость титрованием 0,01 н. раствором пер-манганата калия в присутствии серной кислоты. В соответствии с данными анализа фильтрат разбавляют таким количеством воды, что-6ы окисляемость его равнялась 1500 мг кислорода на 1 л фильтрата. К фильтрату добавляют хлорид натрия {7 г на 1 л), снова кипятят 2 мин и фильтруют. Прозрачный экстракт разливают во флаконы (для внутреннего применения) или ампулы, которые стерилизуют в автоклаве при 120 °С в течение часа. При изготовлении экстракта алоэ недопустимо использование аппаратуры из железа.

Препарат представляет собой прозрачную жидкость от светло-желтого до желтовато-красного цвета; рН 5,0-5,6. Сохраняют в темном прохладном месте. Срок хранения 6 мес. Применяется при ряде глазных заболеваний, конъюнктивитах, блефарите, трахоме, помутнении стекловидного тела и др., а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме и др.

Биосед (Biocedum). Представляет собой водный экстракт из биости-мулированной свежей травы суккулентного растения очатка большого- Sedum maximum (L). Suter. Это прозрачная жидкость светло-желтого цвета, своеобразного запаха; рН 5,0-6,0. Выпускается в ампулах по 1 мл.

Пелоидин (Peloidinum). Представляет собой экстракт из иловой лечебной грязи, содержащей, помимо биогенных стимуляторов, сложный солевой комплекс (натрий, калий, кальций, магний, хлориды, сульфаты, карбонаты, фосфаты, бромиды, йодиды). Для получения препарата грязь загружают в керамический бак и заливают водой из расчета на 280 кг грязи 720 л воды, одновременно на 1000 кг смеси добавляют 6,68 кг хлорида натрия, чтобы сделать раствор изотоничным. Включают мешалку и настаивают в течение 3-6 сут при комнатной температуре, пока проба профильтрованной вытяжки не будет иметь: плотность 1,008-1,010, рН 7,4-7,8, сухой остаток 12-16 гул и хлоридов 11,5-13,5 г/л. Жидкости дают отстояться, после чего ее сифонируют и дважды фильтруют, причем второй раз - через мелкопористые стерильные пластинчатые фильтры. Обеспложенный фильтрат нагревают в течение 1!/я ч при температуре 60-70 °С и в асептических условиях разливают в склянки по 0,5 л. Препарат представляет собой светлую жидкость, которую необходимо сохранять в темном прохладном месте. Применяется при бациллярной дизентерии, колитах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритах, кольпитах и некоторых заболеваниях матки, а также при лечении гнойных ран.

Пелоидодистиллят (Peloidodestillat). Представляет собой продукт отгонки лиманной грязи, содержащей летучие биогенные стимуляторы. Препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость с рН 7,2-8,0. Хранится в прохладном темном месте. Применяется при различных глазных заболеваниях, а также при хронических артритах, миалгиях, радикулитах и воспалительных заболеваниях женской подовой сферы.

ФиБС. Представляет собой отгон из лиманной грязи, в котором растворены коричная кислота и кумарин, последние, по данным авторов препарата (В. П. Филатов, 3. А. Бибер и В. В. Скородинская), должны быть отнесены к биогенным стимуляторам. Вначале процесс протекает, как при пелоидодистилляте, затем на каждый 1 л отгона прибавляют по 0,3-0,4 г коричной кислоты, 0,1 г кумарина и 7,5 г хлорида натрия. Растворение ведут при нагревании с обратным холодильником. После растворения фильтруют, разливают в ампулы и стерилизуют. Препарат представляет прозрачную бесцветную жидкость с рН 4,6-5. Хранится в прохладном темном месте. Применяется в тех же случаях, что и пелоидодистиллят.

Гумизоль (Gumisolum). Приготовляется из эстонской морской грязи. Представляет собой 0,01% раствор фракции гуминовых кислот в изотоническом растворе хлорида натрия. В препарате до 33-40% гуминовых кислот, оказывающих значительное противовоспалительное действие. Одновременно в препарате находятся биологически активные вещества олигодинамического характера. Прозрачная стерильная жидкость с желтоватым оттенком, солоноватого вкуса, нейтральной реакции. Применяется при хронических и подострых радикулитах, плекситах, невралгии, ревматическом артрите в неактивной форме, хронических заболеваниях среднего уха и придаточных пазух носа и других заболеваниях.

Торфот (Torfotum). Отгон торфа. Прозрачная бесцветная стерильная жидкость без вкуса, с характерным запахом торфа; рН 6,0-7,0. Показания к применению такие же, как для ФиБС. Применяется в виде подкожных или подконъюнктивальных инъекций. Выпускается в ампулах по 1 мл. Хранится в обычных условиях.

Пелоидопрепараты гуминового ряда

Гуминовые кислоты сапропелей, в отличие от гуминовых кислот почв, торфов и углей, представлены в основном гидролизуемым полипептидно-углеводным комп­лексом (16 аминокислот и 8 углеводов) в сочетании с соединениями жирного ряда при малом количестве простых ароматических единиц. Сравнительное исследова­ние химической природы гуминовых кислот сапропелей, а также гуминовых кислот илов соленых озер, лиманов и морей показывает однотипный характер их структуры, как природных специфических новообразований, сформированных из исходной биомассы бассейнов, в основном из зоо- и фитопланктона, водорослей, живых орга­низмов в условиях дефицита кислорода (Пунтус Ф А. и соавт., 1998).

Различия выявлены лишь в том, что гуминовые кислоты сапропелей, формиру­ясь в пресноводных водоемах (с минерализацией воды до 1 г/л) в отличие от гуминовых кислот, образованных в соленых бассейнах, не образуют столь прочных органоминеральных комплексов с металлами. Это позволяет сохранять устойчивые в течение 10 лет ампульные растворы гуминовых кислот сапропелей, в то время как для ампульных растворов и препарата «Гумизолъ» из-за агрегации (выпадения осадка органоминеральных комплексов) срок сохранности определен лишь год.

Гуминовые кислоты сапропелей - это смесь кислых веществ биохимического превращения исходной биомассы водоема, представляющей собой группу природ­ных аморфных поликарбоновых кислот с разнообразным содержанием полифунк­циональных групп (аминовых, амидных, карбонильных, карбоксильных, фенольных гидроксилов), растворимых в основном в щелочных растворах и выпа­дающих в осадок при подкислении раствора (до рН=1) минеральными кислотами из-за угнетения диссоциации слабых органических кислот.

При высушивании - это аморфный (или псевдокристаллический) порошок темно-коричневого или черного цвета В связи с высоким содержанием алифати­ческих структур молекулы гуминовых кислот очень гидратированы и удерживают при растворении большое количество связанной воды, вследствие чего уже при конденсации 3-4% гуминовых кислот в растворе система представляет собой пас­ту. С увеличением концентрации гуминовых кислот стабильность раствора сохра­няется при повышении реакции среды (рН) с 3,0 для 1%-ного раствора, 6,0 - для 2%-ного, 7,0 - для 3%-ного. При понижении рН для указанных концентраций ра­створы приобретают вид коллоидных систем (Пунтус Ф. А. и соавт., 1997).

Гуминовые вещества являются сильными хелатирующими агентами, связы­вающими ионы металлов-биогенов в прочные комплексы (Агапов А. И. и соавт., 1998). По своим радиопротекторным свойствам разные фракции гуминовых кис­лот сапропелей оказывают более выраженное радиозащитное действие, чем та­бельный препарат цистамин.

Гуминовые кислоты сапропелей обладают свойствами биогенных стимулято­ров (3 мг/кг), стимулируют макрофагальную защитную реакцию, способствуют репарации тканей, оказывают противовоспалительное действие при тканевых ожо­гах и заболеваниях роговицы глаз (Дегтяренко Т. В., Мокулькин Р. Ф., 1997). Они стимулируют дыхание митохондрий и ингибируют свободные радикалы (Сикор-ская И. С., 1978).

Молекулы гуминовых кислот полидисперсны (с молекулярной массой 1000 - 100 000). Определенная часть их проникает через кожу человека при диффузии и электрофорезе, стимулируя (в эксперименте) регенерацию травмированных нервных волокон эмбрионов цыплят (Долидович Е.Ф., Пунтус Ф.А., 1992).

Гумизоль

Гумизоль — 0,01 %-ный раствор фракций гуминовых кислот хаапсалуской мор­ской лечебной грязи (Балтийское море) в изотоническом растворе натрия хлорида. Ампулярный раствор гумизоля выпускается по 2 и 10 мл.

Гумат натрия

Гумат натрия, приготовленный Тихоокеанским институтом биоорганической химии ДВО РАН, представляет собой натриевую соль гуминовых кислот. Н. С. Юбиц-кая и Е. М. Иванов (1999) для бальнеолечения предлагают использование общих ванн с гуматом натрия концентрацией 0,001% (такая концентрация достигается путем растворения в 200 л пресной воды 2 г порошкообразного гумата натрия).

Пелоидопрепараты на основе гуминовых веществ «Каратиноиды» и «Масля­ный раствор липидов» обладают противовоспалительным эффектом вследствие увеличения активности ферментов каталазы и супероксиддисмутазы. Препараты используют методом электрофореза у больных артритом, остеохондрозом, аднек-ситом (Аввакумова Н. П. и соавт., 2002).

Применение грязевых препаратов оказывает стимулирующее влияние на ме­таболические процессы, на повышение регенерации тканей, десенсибилизацию. Кроме того, они обладают противовоспалительным, болеутоляющим и антибакте­риальным действиями.

Грязевые препараты используются в виде компрессов, примочек, микроклизм, влагалищных орошений, ингаляций, питья, подкожных и внутримышечных инъекций, а также путем введения с помощью гальванического тока ингредиентов нативной грязи - экстрактов, центрифугатов и др.

Необходимо отметить хорошую переносимость грязевых препаратов, сравнитель­но редкое возникновение бальнеопатологической реакции и обострения заболева­ния, поэтому их применяют при выраженных болевых синдромах, вегетативно-сосудистых и дисциркуляторных нарушениях (венозный застой, отек), а также при наличии жалоб у больных со стороны сердечно-сосудистой системы. У таких боль­ных отмечается достаточная лечебная эффективность даже при декомпенсации и при умеренной активности патологического процесса.

Таким образом, действие грязевых препаратов определяется их химическим составом и биологически активными веществами, влияющими на различные адап­тивные системы, а также на метаболизм путем регуляции и восстановления нарушенных функций.

Органопрепараты

Особенности производства и исходного сырья.

Производство органопрепаратов сосредоточено на мясокомбинатах, непосредственно у источника сырья. Объясняется это тем, что эндокринные железы как сырье крайне нестойки и быстро теряют свои действующие вещества. Поэтому их нужно извлекать немедленно после убоя животного и сразу направлять на переработку. В противном случае изъятые железы должны быть подвергнуты консервированию. Основным методом консервирования желез внутренней секреции является их замораживание при температуре от -8 до -12 °С, а иногда и при более низких температурах. В замороженном состоянии ткань желез превращается в массу, внутри которой химические процессы протекают настолько ослабление что практически гормоны не претерпевают почти никаких изменений. Замороженные железы хранятся в специальных холодильных камерах при температуре от -8 до -10 °С. Колебания температуры (оттаивание и вновь замораживание) вредно сказываются на качестве сырья. В ряде случаев практикуется консервирование желез с помощью химических антисептических веществ. Чаще всего для этих целей применяются этиловый спирт и ацетон. В частности, спирт является хорошим консервантом для яичников и семенников, ацетон - для гипофизов.

В СССР соблюдаются специальные ветеринарно-санитарные правила убоя животных, согласно которым железы берут только от животных, осмотренных ветеринаром и допущенных к убою на мясо. Важным условием является неповрежденность эндокринных желез, поскольку в поврежденных железах действующие вещества легко изменяют свои свойства как вследствие внутренних процессов, так и под влиянием внешних факторов, например окисления кислородом воздуха. Перед переработкой (или перед консервированием) собранные железы очищают (препарируют) от окружающих посторонних тканей: жира, соединительнои ткани, крупных сосудов, мышц и др. Сбор желёз производят в эмалированную или оцинкованную посуду с крышками.

Железы внутренней секреции используют от разных убойных животных: крупного и мелкого рогатого скота, лошадей, свиней. Железы разных животных неравноценны. Так, например, щитовидная железа барана по гормональным свойствам считается лучше железы крупного рогатого скота, лошади, свиньи. Существенное значение имеет упитанность и возраст животных. У старых животных железы могут быть крайне бедны гормонами. Важно знать также периоды, когда железы тех или иных животных наиболее активно выделяют секрет. Иначе говоря, знание товароведческих особенностей эндокринного сырья имеет огромное значение для правильной организации производства такой своеобразной группы лекарственных средств, как органопрепараты.

Группы органопрепаратов

В зависимости от природы фармакологически активных веществ, ради которых перерабатываются органы и ткани животных, все современные органопрепараты можно разделить на следующие группы: 1) препараты гормонов; 2) препараты ферментов; 3) препараты аминокислот; 4) препараты витаминов; 5) фосфорсодержащие препараты; 6) препараты неспецифического действия.

В технологическом отношении органопрепараты представляют собой неоднородную группу. Некоторые из них являются высушенными и испорошкованными органами животных, прошедшими большей частью только обезжиривание. Другая группа органопрепаратов - извлечения, полученные с помощью разных экстрагентов и прошедшие стадию первичной очистки и сгущения. Наконец, третья группа органопрепаратов представляет собой растворы фармакологически активных веществ, полученные в результате глубокой очистки вытяжек. Препараты первых двух групп предназначены для внутреннего применения, в то время как препараты третьей группы можно вводить парентерально.

Из одного и того же исходного сырья могут получаться препараты разной степени очистки. Например, из задней доли гипофиза получают сухую железу в порошке - адиурекрин и очищенное извлечение - питуитрин. В равной степени из одной и той же железы могут быть получены препараты, содержащие разные по своей химической природе и лечебному назначению вещества (из поджелудочной железы - препараты гормона инсулина и препарат инкрепан, содержащий нуклеиновые кислоты).

Препараты щитовидной железы

Тиреоидин (Thyreoidinum). Щитовидные железы убойного скота измельчают в мясорубке-волчке, полученную кашицу раскладывают в плоские эмалированные подносы и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре не выше 40 °С. Сухую массу порошкуют, обезжиривают бензином в аппарате Сокслета, вновь сушат и превращают в порошок в шаровой мельнице. Таким образом, тиреоидин сухой представляет собой высушенную щитовидную железу (glandula thyreoidea siccata), прошедшую только обезжиривание. Производство тиреоидина может служить типовой схемой производства первой группы органопрепаратов высушенных, обезжиренных и испорошкованных желез. Препарат представляет собой мелкий аморфный порошок желто-серого цвета со своеобразным запахом. Нерастворим в воде и спирте. Стандартизируют по содержанию йода, которого в препарате должно быть от 0,17 до 0,23%. При необходимости препарат разбавляют молочным сахаром. Упаковывают в банки оранжевого стекла и сохраняют в сухом прохладном помещении. Список Б. 0,3-0,1 г. Применяется в порошках и таблетках при недостаточной функции щитовидной железы.

Препараты паращитовидных желез

Паратиреоидин (Parathyrcoidinum). Препарат получают из желез убойных животных, которые измельчают в мясорубке и подвергают гидролизу слабым раствором хлористоводородной кислоты. Охлажденный гидролизат фильтруют, затем при рН 4,8-4,9 осаждают белковую фракцию и осадок растворяют в воде. Раствор насыщают хлоридом натрия, высалившееся вещество отделяют центрифугированием, растворяют в воде и снова осаждают при рН 4,8-4,9. Очищенное таким образом вещество растворяют в воде, раствор стандартизируют на собаках по свойству повышать содержание кальция в крови, затем консервируют 0,25-0,3% раствором фенола и в асептических условиях разливают в ампулы по 1 мл и во флаконы по 5 и 10 мл. Паратиреоидин относится к третьей группе органопрепаратов, очищенных от балластных веществ вытяжек, пригодных для подкожных и внутримышечных инъекций (и, разумеется, для перорального применения). Препарат представляет собой прозрачную или слабоопалесцирующую жидкость светло-янтарного цвета, кислой реакции (рН 2,5-3,0); 1 мл препарата содержит 20 ед. Применяется при различных формах тетании, спазмофилии, рекомендуется при бронхиальной астме и крапивнице. Список Б. 5-15 мл.

Препараты надпочечников

Адреналина гидрохлорид и гидротартрат (Solutio Adrenalini hydroch-loridi 0,1%; Solutio Adrenalini hydrotartratis 0,2%)- Для получения адреналина применяют надпочечники преимущественно крупного рогатого скота. При этом учитывают, что адреналин как производное пирокатехина весьма быстро окисляется в водном растворе, причем продукты окисления ядовиты. Поэтому надпочечные железы должны быть извлечены немедленно после убоя и в течение первого получаса направлены в производство или заморожены. Измельчают железы в мясорубке из нержавеющей стали или покрытой эмалью, после чего полученный фарш помещают в экстрактор, эмалированный внутри и заливают полуторным количеством 95% спирта, к которому добавляют 1% щавелевой кислоты (адреналин ничтожно мало растворим в воде- 1:10000, но хорошо растворим в разведенных кислотах). Экстрагирование проводят при комнатной температуре и непрерывно работающей мешалке в течение 12 ч. По некоторым методам экстрагирование рекомендуется проводить в восстанавливающей среде с добавлением цинковой пыли. Полученную вытяжку выводят из аппарата с помощью сифона, после чего операцию экстрагирования повторяют. Вторую вытяжку и отжим после прессования соединяют с первой вытяжкой и выпаривают в вакуум-аппарате при температуре не выше 40°С до объема, равного Vio исходного количества вытяжки. Рекомендуется также выпаривание проводить в токе углекислоты. Водный остаток освобождают от липоидов и жировых веществ выбалтыванием с бензином, после чего из вытяжки в вакуум-аппарате отгоняют остатки бензина. Затем вытяжку фильтруют и, добавляя раствор аммиака (до рН 9,0), осаждают адреналин - основание в виде игольчатых кристаллов. Осадок собирают на фильтре и промывают водой.

Полученный сырой адреналин с целью очистки растворяют в подкисленной хлористоводородной кислотой воде и вновь осаждают раствором аммиака. Осадок собирают на фильтре, промывают водой, затем спиртом и эфиром. Чистый и просушенный адреналин растворяют в 0,01 н, растворе хлористоводородной кислоты в концентрации 1:1000, к раствору добавляют 0,5%хлорэтона в качестве консерванта и после фильтрования в асептических условиях разливают в ампулы или склянки из оранжевого стекла емкостью 30 мл, заполняя их доверху. Выпускался также в ампулах по 1 мл, но сейчас для ампулирования стали использовать гидротартрат адреналина, растворы которого более стойки. Поскольку относительная молекулярная масса гидротартрата адреналина больше, чем гидрохлорида адреналина, его растворы приготовляют в более высокой концентрации 0,2%).

Препарат представляет собой бесцветную или слегка желтоватую жидкость кислой реакции (рН 3,0-4,0). Разрешается употреблять слегка порозовевшие растворы. Растворы, побуревшие или содержащие осадок, к употреблению непригодны. Сохраняется в защищенном от света месте. Применяется как местное сосудосуживающее и кровоостанавливающее средство, как стимулятор сердечно-сосудистой системы (при коллапсе), при бронхиальной астме для расслабления бронхиальной мускулатуры. Список Б.

Кортин (Cortinum). Водный раствор очищенного экстракта коры надпочечников. Отделяют корковую часть железы, измельчают ее и подвергают экстрагированию эфиром, далее гормоны переводят в спирт, а затем в изотонический раствор хлорида натрия. Препарат обладает биологическими свойствами гормонов коры надпочечников (регулирование минерального, углеводного и белкового обмена). Выпускается в ампулах по 1 мл активностью 10 ЕД в 1 мл. Применяется при лечении болезни Аддисона, миастении, общей адинамии. Сохраняется в защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С.

Технологическая схема комплексной переработки надпочечников

Полученный из надпочечников фарш смешивают с сухим льдом и оставляют на 36 ч при -2°С. Этим достигается разрыв клеток тканей железы, чем в значительной степени интенсифицируется последующий экстракционный процесс. Экстрагирование проводят подкисленным спиртом 2 или 3 раза. Из объединенных вытяжек сначала под вакуумом отгоняют спирт, после чего упаривают водный остаток до Vis первоначального объема при температуре не выше 40°С. Слитый кубовый остаток смешивают с 3 частями охлажденного ацетона и оставляют на 18-20 ч при температуре 0-5°С. Отделяют жидкость от осадка и из нее под вакуумом отгоняют ацетон. С целью дальнейшей очистки водную вытяжку еще раз подвергают отстаиванию на холоду (при 5-10°С). Вытяжку отделяют от остатка, а остаток промывают 50% спиртом. Эти спиртовые смывы, а также смыв из куба после отгонки спирта (см. выше) соединяют и из смеси под вакуумом отгоняют спирт.

Водный остаток фильтруют, фильтрат обрабатывают охлажденным ацетоном. Осадок отбрасывают, а водную часть концентрируют под вакуумом и присоединяют к основной вытяжке. Эту вытяжку охлаждают и 3-4 раза экстрагируют дихлорэтаном из расчета 3 л на 10 л вытяжки. При этом в дихлорэтан переходят кортикостероиды, а в водной фазе остается основная масса адреналина.

Дихлорэтановые извлечения взбалтывают с небольшим количеством воды, после чего смесь помещают на 10-12 ч в холодильник при температуре от -10 до -15°С. Отделившийся водный слой (содержащий некоторое количество адреналина) при этом замерзает в виде корочки, хорошо отделяемой от дихлорэтанового извлечения, которое выпаривают под вакуумом до полного удаления дихлорэтана. Остаток растворяют в 70% спирте и оставляют при 0°С в течение 10-12 ч. Спиртовую жидкость фильтруют через бумагу и 3-4 раза обрабатывают петро-лейным эфиром. Из очищенного спиртового раствора далее под вакуумом удаляют спирт, а остаток (сиропообразная масса) растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия, консервированного 10% этилового спирта. Этой же жидкостью разбавляют раствор из расчета получения 1 л из 25 кг надпочечников свиней и из 40 кг надпочечников крупного рогатого скота. После этого рН раствора доводят до 4,2-4,5 и с целью окончательной очистки еще раз выдерживают при 2-5°С. После стандартизации фильтруют через бактериальный фильтр и с соблюдением правил асептики разливают в ампулы.

Для получения адреналина водную вытяжку (отделенную от дихлорэтана и после вымораживания) подщелачивают 25% раствором аммиака до рН 9,2. При этом выпадает адреналин, для полноты осаждения которого жидкость отстаивают в течение суток при 10-12°С. Кристаллы адреналина собирают на воронке Бюхнера, где промывают крепким спиртом, а затем эфиром. Полученный адреналин-сырец далее очищают (см. выше) и переводят в официнальный раствор гидрохлорида адреналина или в гидротартрат.

Препараты поджелудочной железы

Инсулин (Insulinum). Препарат, содержащий одноименный гормон. Исходным сырьем являются поджелудочные железы крупного рогатого скота и свиней, у которых они наиболее крупны. Свежие или замороженные железы пропускают через мясорубку и заливают полуторным количеством 95% спирта, подкисленного серной кислотой (0,5%). Подкисленный спирт инактивирует находящийся в поджелудочной железе фермент трипсин, благодаря чему удается сохранить инсулин в неизмененном состоянии. Легкая разрушаемость инсулина трипсином была причиной неудач первых исследователей инсулина при их попытках извлечь этот гормон экстрагированием желез водой. Настаивание с подкисленным спиртом проводят при частом перемешивании в течение 11/2 ч, после чего вытяжку сливают, а остаток после отжима на прессе заливают 1 частью 60% спирта и снова настаивают в течение часа. Обе вытяжки сливают и оставляют на 48 ч на холоду (0-4°С) для освобождения от белков. Выпавший осадок отделяют центрифугированием, а фильтрат выпаривают в эмалированном вакуум-аппарате при температуре 30-35 °С до остатка, равного примерно 1/10 исходной вытяжки. Далее жидкость обезжиривают отстаиванием на холоду, после чего ее фильтруют и насыщают сульфатом аммония (50-55%). Поскольку инсулин является белком, он легко при этом высаливается, образуя на поверхности корку сырого инсулина. Инсулин-сырец отделяют от маточной жидкости центрифугированием, после чего его растворяют в 50% спирте и после отделения нерастворимых веществ к раствору добавляют 10 объемов 95% спирта. Инсулин нерастворим в спирте крепостью выше 90%, поэтому выпадает при этом в осадок. Его отделяют центрифугированием и с целью дальнейшей очистки растворяют в воде, подкисленной хлористоводородной кислотой (рН 3,0), осторожно осаждают 2 н. раствором едкого натра при изоэлектрической точке (рН 5,0). Кристаллический осадок инсулина собирают на воронке Бюхнера, где его промывают вначале крепким спиртом, а затем эфиром.

После стандартизации препарата на кроликах из него приготовляют официнальный раствор - Insulinum pro injectionibus - путем растворения в воде подкисленной хлористоводородной кислотой до рН 3,0- 3,5. Раствор профильтровывают через бактериальный фильтр, добавляют 1,6-1,8% глицерина и 0,25-0,3% фенола в качестве консерванта и в асептических условиях разливают во флаконы по 5 мл. Флаконы закрывают резиновыми пробками, которые обкатывают алюминиевыми колпачками.

Препарат представляет собой прозрачную бесцветную или желтоватую жидкость кислой реакции, не содержащую осадка; 1 мл раствора содержит 20, 40 или 60 ЕД. Сохраняется в прохладном месте (1 - 10°С). Относится к списку Б. Вводится подкожно, так как легкая разрушаемость инсулина протеолитическими ферментами делает невозможным введение его больным перорально. Но и при парентеральном введении инсулин довольно быстро исчезает из крови, вероятно, вследствие разрушения его тканевыми ферментами.

Пролонгированные формы инсулина

Поскольку общая продолжительность действия однократной дозы инсулина невелика (6-8 ч), при регулярном применении инсулина целесообразнее пользоваться его лекарственными формами (суспензиями), обладающими свойством оказывать продленное действие. Пролонгирование достигается добавлением солей цинка, белка (протамин) и буфера, которые меняют скорость наступления сахаропонижающего действия, «пика» действия и общую продолжительность действия.

Все суспензии приготовляются из кристаллического инсулина с активностью не менее 22-23 ЕД в 1 мг. В 1 мл суспензии содержится 40 или 80 ЕД. Суспензию цинк-инсулина приготовляют путем смешения 3 объемов суспензии цинк-инсулина аморфного с 7 объемами суспензии цинк-инсулина кристаллического.

Протамин - белок, добываемый из молок осетра, содержит до 80% лейцина, аргинина и гистидина, в связи с чем обладает щелочным характером. Для консервирования на каждые 100 мл добавляют:,в суспензию цинк-инсулина-0,25-0,3 г фенола, а в суспензию протамин-цинк-инсулина, помимо того, 1,4-1,8 г глицерина. Все суспензии белого или почти белого цвета. При стоянии взвесь оседает, но при встряхивании легко взмучивается. Надосадочная жидкость бесцветная и прозрачная. Суспензии инсулина отпускаются во флаконах по 5 мл из нейтрального стекла, укупоренных резиновыми пробками с металлической обкаткой. Замерзание также недопустимо. Список Б.

Препараты половых гормонов

Женские половые гормоны, вырабатываемые яичниками, являются производными углеводорода эстрана; важнейшие из них - эстрон (фолликулин) и эстрадиол. Мужские половые гормоны, вырабатываемые семенниками, являются производными другого углеводорода - андростана; важнейший из них - тестостерон. По химическому строению женские и мужские половые гормоны относятся к стероидным гормонам и близки друг к другу.

Ввиду трудности получения их в достаточном количестве из биологического материала в настоящее

Дата добавления: 2013-12-12