Производные фенотиазина

Нейролептики (антипсихотические средства)

Глава 12. Психотропные средства

Глава 11. Аналептики

Аналептиками (analeptica — оживляющие средства) называют лекарственные вещества, которые стимулируют жизненно важные центры продолговатого мозга — дыхательный и сосудодвигатель-ный. В больших дозах аналептики могут стимулировать другие от­делы ЦНС и вызывать судороги.

В качестве аналептиков применяют бемегрид, никетамид, кам­фору, кофеин.

Бемегрид (агипнон) — высокоактивный аналептик синтетичес­кого происхождения. Оказывает стимулирующее влияние на дыха­ние и кровообращение, проявляя антагонизм к снотворным сред­ствам (особенно к барбитуратам) и средствам для наркоза.

Препарат вводят внутривенно при легких отравлениях барбитура­тами (при тяжелых отравлениях барбитуратами бемегрид мало эф­фективен), а также для ускорения выхода из наркоза в послеопера­ционном периоде. При передозировке бемегрид вызывает судороги.

Никетамид (кордиамин) — 25% раствор диэтиламида никотино­вой кислоты. Стимулирует дыхательный и сосудодвигательный цен­тры путем прямого и рефлекторного (с каротидных клубочков) дей­ствия. На сердечно-сосудистую систему прямого действия не оказывает. Препарат назначают внутрь и парентерально при ослаб­лении дыхания, снижении тонуса кровеносных сосудов.

Камфора — соединение, получаемое из камфорного дерева (пра­вовращающий изомер) или из пихтового масла (левовращающий изомер). Оба изомера сходны по свойствам и применяются в меди­цинской практике. Камфора оказывает резорбтивное и местнораз-дражающее действие.

Масляный раствор камфоры вводят под кожу. По характеру ре-зорбтивного действия камфора является типичным аналептиком: стимулирует дыхательный и сосуд одвигательный центры.

Камфора стимулирует деятельность сердца, повышая чувстви­тельность миокарда к стимулирующему влиянию симпатической иннервации и действию адреналина.

При резорбтивном действии камфоры проявляются ее отхарки­вающие свойства: выделяясь частично бронхиальными железами, камфора стимулирует их секрецию.

Применяют камфору при снижении артериального давления, угнетении дыхания, для стимуляции сердечной деятельности. При подкожном введении камфоры в местах инъекций могут возникать болезненные инфильтраты.

При местном применении камфоры в виде мазей, масляных и спиртовых растворов используют ее раздражающие свойства. В связи с этими свойствами камфора может оказывать отвлекающее дей­ствие при суставных, мышечных, невралгических болях. Растворы камфоры используют для обработки кожи с целью предупреждения пролежней.

Кофеин — алкалоид; содержится в листьях чая, семенах кофе, какао, орехах кола. По химической структуре является триметил-ксантином. Кофеин отличается от других аналептиков тем, что об­ладает не только аналептическими, но и психостимулирующими свойствами.

Психостимулирующие свойства кофеина проявляются в том, что кофеин повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает чувство усталости и потребность в сне. Действие кофе­ина зависит от типа нервной деятельности; у некоторых людей ко­феин в больших дозах усиливает процессы торможения.

В качестве аналептика кофеин вводят парентерально. Аналепти-ческое действие кофеина проявляется стимуляцией дыхательного и сосудодвигательного центров. Возбуждая дыхательный центр, ко­феин увеличивает частоту и объем дыхания. Стимулируя сосудо-двигательный центр, кофеин усиливает стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды.

Кофеин оказывает на сердце и сосуды также прямое действие -увеличивает частоту и силу сердечных сокращений и расширяет кровеносные сосуды.

Механизм стимулирующего действия кофеина на сердце связы­вают с его способностью 1) ингибировать фосфодиэстеразу карди-омиоцитов, 2) стимулировать рианодиновые рецепторы.

Ингибируя фосфодиэстеразу кардиомиоцитов, кофеин препят­ствует инактивации цАМФ; цАМФ активирует протеинкиназу, ко­торая способствует фосфорилированию (активации) Са²⁺-каналов клеточной мембраны; увеличивается вход Са²⁺ в кардиомиоциты.

Кардиотоническое действие кофеина объясняют также актива­цией Са²⁺-каналов (рианодиновых рецепторов) мембраны сарко-плазматического ретикулума кардиомиоцитов. При этом увеличи­вается выход Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума и повышается уровень цитоплазматического Са²⁺.

Ионы Са²⁺ связывают тропонин С и таким образом препятству­ют тормозному влиянию тропонин-тропомиозинового комплекса на взаимодействие актина и миозина.

Сосудорасширяющее действие кофеина связывают с ингибированием фосфодиэстераз и повышением уровней цАМФ и цГМФ в гладких мышечных сосудов. При этом активируются цАМФ- и цГМФ-зависимые протеинкиназы, что приводит к снижению уровня Са²⁺ и активности кииназы легких цепей миозина в цитоплазме гладких

мышц.

Влияние кофеина на артериальное давление зависит от уровня артериальногого давления. При значительном снижении артериаль­ного давления (шок, коллапс) преобладает центральное действие кофеина - артериальное давление повышается. Нормальное арте­риальное давление кофеин не изменяет (центральное действие ко­феина уравновешивается прямым сосудорасширяющим действием).

Блокируя рецепторы аденозина, который обладает бронхоконстрикторными свойствами, а также в связи с ингибированием фосфодиэстеразы кофеин расслабляет гладкие мышцы бронхов и может препятствовать бронхоспазму. Более выраженными бронхорасширяющими свойстявами обладает теофиллин (диметилксантин) - дей­ствующее начально аминофиллйна.

Систематическое употребление кофеина, а также больших ко­личеств чая, кофе может привести к нервно-психическим расстрой­ствам; возможсио развитие зависимости к кофеину.

Кофеин обладает слабыми мочегонными свойствами.

Применяют кофеин при состояниях, сопровождающихся угне­тением дыхания, кровообращения. В комбинации с ненаркотичес­кими анальгетиками другими средствами (например, в составе таблеток «Кофетамин»,«иетамин», «Пирамеин», «Пенталгин» и др.) кофеин применяют при мигрени и головных болях другого происхождения.

Кофеин малотоксичен, однако, в больших дозах может вызы­вать возбуждение, бессонницу, тошноту. Кофеин не следует назна­чать лицам, страдающим бессонницей, повышенной психической возбудимостьно

Кофеин противопоказан при артериальной гипертензии, атеро­склерозе, забож-пиеваниях сердца, глаукоме.

Психотропными средствами называют лекарственные препара­ты, основное влияние которых направлено на психическое и эмо­циональное состояние человека.

По применению психотропные средства можно разделить на:

1) средства, применяемые при психозах, 2) средства, применяе­мые при неврозах и неврозоподобных состояниях.

Психозы (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) — это тяжелые эндогенные заболевания, при которых нарушается адек­ватное восприятие действительности. Психозы могут проявляться такими симптомами, как бред, галлюцинации, депрессии, маниа­кальные состояния. Преимущественно при психозах применяют нейролептики, антидепрессанты, соли лития.

Неврозы — обратимые расстройства, возникающие при действии психотрашмирующих факторов. При неврозах сохраняется адекват­ное восприятие действительности, но развиваются неадекватные реакции на действительность. Неврозы могут характеризоваться страхами (фобиями), тревогой, эмоциональной напряженностью, апатией. Преимущественно при неврозах применяют анксиолити-ки, седагивные средства, психостимуляторы.

Нейролептики уменьшают бред и галлюцинации при тяжелых психичес ких заболеваниях (например, при шизофрении).

Нейролептики и анксиолитики устраняют чувство страха, тре­воги, эмоционального напряжения.

Для нейролептиков, анксиолитиков и седативных средств об­щим являяется седативное (успокаивающее) действие.

Антид епрессанты эффективны при психических депрессиях.

Соли лития ослабляют проявления маниакальных состояний.

Психостимуляторы стимулируют умственную активность, повы­шают работоспособность.

Ноотрюпные средства способны улучшать процессы обучения, память п ри их нарушении.

В 1952 г. J. Delay и P. Deniker (Франция) применили в психиатри­ческой практике хлорпромазин. Было отмечено, что хлорпромазин вызывает успокоение, психомоторную заторможенность, эмоциональ­ную индифферентность. Это состояние назвали нейролептическим синдромом, а вещества с подобным действием в дальнейшем стали называть нейролептиками.

Основным свойством нейролептиков является их способность у больных психозами устранять бред и галлюцинации — антипсихо­тическое действие. Поэтому эти препараты стали называть анти-психотическими средствами.

Особенно часто нейролептики используют при шизофрении — заболевании, которое характеризуется неадекватным отражением ок­ружающего мира, значительными нарушениями мышления и воспри­ятия. Выделяют продуктивную (позитивную) симптоматику шизоф­рении — бред, галлюцинации, нарушения мышления (нерациональные умозаключения), а также негативные симптомы — снижение уровня эмоционального реагирования, апатию, неряшливость, сужение со­циальных контактов и интересов, прогрессирующее слабоумие. Ти­пичные нейролептики в основном ослабляют продуктивную симпто­матику и мало эффективны в отношении негативных симптомов.

Было установлено, что антипсихотическое действие хлорпрома-зина и сходных с ним нейролептиков связано с блокадой дофами­новых D₂-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. С блокадой D₂-рецепторов в других отделах головного мозга связа­ны побочные свойства нейролептиков: экстрапирамидные наруше­ния (лекарственный паркинсонизм), повышенная секреция про-лактина, который, помимо стимулирующего влияния на молочные железы, подавляет продукцию гонадотропных гормонов (фоллику-лостимулирующий и лютеинизирующий гормоны). Поэтому более эффективные нейролептики вызывали и более выраженные экст­рапирамидные нарушения и гиперпролактинемию.

В дальнейшем были синтезированы нейролептики с относитель­но малым влиянием на экстрапирамидную систему и секрецию про-лактина — оланзапин, рисперидон и др. Их назвали атипичными нейролептиками.

По химической структуре среди типичных нейролептиков выде­ляют фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены.

Фенотиазины - большая группа соединений, которые обладают способностью блокировать дофаминовые D₂-рецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, а также М-холинорецепторы, α₁-адреноре-цепторы, серотониновые 5-НТ₂-рецепторы.

С блокадой D₂-рецепторов связаны антипсихотическое действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение секреции пролактина; с блокадой H₁-рецепторов — седативное действие; с блокадой а₁,-ад-ренорецепторов — снижение артериального давления, с блокадой М-холинорецепторов — циклоплегия, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание.

Среди производных фенотиазина выделяют:

алифатические производные — хлорпромазин, алимемазин;

пиперазиновые производные — трифлуоперазин, флуфеназин;

пиперидиновые производные — тиоридазин, перициазин.

Алифатические производные фенотиазина оказывают выражен­ное антипсихотическое и седативное действие; вызывают экстра­пирамидные расстройства.

Пиперазиновые производные фенотиазина более активны в ка­честве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, но вызывают более выраженные экстрапирамидные рас­стройства.

Пиперидиновые производные фенотиазина — менее активные антипсихотические и седативные средства с относительно меньши­ми побочными свойствами.

Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) — алифатическое производ­ное фенотиазина — был первым из применяемых нейролептиков и до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе.

Дата добавления: 2013-12-13