Противогриппозные химиопрепараты

n Существует две группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью: блокаторы М₂-каналов - амантадин, римантадин – и ингибиторы вирусной нейроаминидазы - занамивир, озельтамивир.

n На сегодняшний день основным АМП для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А, является римантадин. Он был разработан в СССР путем модификации структуры амантадина. В России используется также арбидол, созданный на основе отечественных разработок. Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких как, дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях.

Блокаторы М₂-каналов
Механизм действия

nПротивовирусный эффект амантадина и римантадина реализуется путем блокирования особых ионных М₂–каналов вируса гриппа А, в связи с чем нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов.

nАмантадин оказывает дофаминергическое действие, благодаря которому может применяться при паркинсонизме.

– Спектр активности

nАмантадин и римантадин активны только в отношении вируса гриппа А. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-му дню лечения может достигать 30%.

– Фармакокинетика

n Оба препарата практически полностью, но относительно медленно, всасываются в ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 2–4 ч. Связывание с белками плазмы крови амантадина - 67%, римантадина - 40%. Препараты хорошо распределяются в организме. При этом высокие уровни создаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Концентрации римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме. Проходят через ГЭБ, плаценту. Амантадин проникает в грудное молоко. Римантадин примерно на 75 % метаболизируется в печени, выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов. Амантадин почти не метаболизируется, выводится почками в активной форме. Период полувыведения амантадина - 11–15 ч, у пожилых людей может увеличиваться до 24–29 ч, у пациентов с почечной недостаточностью - до 7–10 сут. Период полувыведения римантадина - 1–1,5 сут, при тяжелой почечной недостаточности может увеличиваться до 2–2,5 сут. Оба препарата не удаляются при гемодиализе

– Нежелательные реакции

n ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота.

n ЦНС: при применении амантадина - у 14% пациентов, римантадина - у 3–6%: сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.

– Показания

nЛечение гриппа, вызванного вирусом А.

nПрофилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А). Эффективность - 70–90%.

– Дополнительно для амантадина

nБолезнь Паркинсона, паркинсонизм.

– Противопоказания

nГиперчувствительность к амантадину или римантадину.

nКормление грудью.

– Предупреждения

n Беременность. Амантадин и римантадин проходят через плаценту. Адекватных исследований безопасности у беременных не проводилось. Описаны аномалии развития сердечно-сосудистой системы (тетрада Фалло и др.) у новорожденных, матери которых использовали амантадин во время беременности, а также эмбриотоксические эффекты у экспериментальных животных, получавших римантадин. Назначение препаратов беременным допускается только в случаях крайней необходимости.

n Кормление грудью. Амантадин проникает в грудное молоко. Данные о проникновении в молоко римантадина отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

n Педиатрия. Адекватных исследований безопасности у детей до 1 года не проводилось, поэтому амантадин и римантадин им противопоказаны.

n Гериатрия. У людей старше 65 лет увеличивается риск развития НР со стороны ЖКТ и ЦНС, особенно при использовании амантадина, поэтому им не следует назначать его в дозе более 0,1 г/сут. Профилактическая доза римантадина в домах-интернатах для престарелых также не должна превышать 0,1 г/сут. Необходимо также учитывать возможное возрастное понижение функции почек, в связи с которым может потребоваться коррекция дозы.

n Нарушение функции печени. Поскольку римантадин метаболизируется в печени, у пациентов с выраженными нарушениями ее функции дозу этого препарата следует уменьшать до 0,1 г/сут.

n Заболевания ЦНС. У пациентов с эпилепсией и другими заболеваниями ЦНС, характеризующимися повышенной судорожной готовностью, возрастает риск развития выраженного тремора и судорог, особенно при применении амантадина. Предпочтительным является римантадин.

– Лекарственные взаимодействия

nАмантадин и римантадин ослабляют действие противоэпилептических ЛС.

nНейротоксические эффекты амантадина усиливаются при сочетании с антихолинергическими и антигистаминными ЛС, антидепрессантами, производными фенотиазина, алкоголем.

nАмантадин усиливает действие леводопы и психостимуляторов.

nГидрохлортиазид, триамтерен, хинин, хинидин и ко-тримоксазол тормозят почечную экскрецию амантадина и могут повышать его токсичность.

nАдсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание римантадина в ЖКТ.

nЦиметидин ингибирует метаболизм римантадина в печени и может увеличивать его концентрацию в крови.

nАмантадин и римантадин не влияют на выработку антител и не понижают эффективность вакцинации.

Ингибиторы нейроаминидазы
Механизм действия

nНейроаминидаза (сиалидаза) - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, вследствие чего тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные появления вирусной инфекции (лихорадка и др.).

– Спектр активности

nВирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.

– Фармакокинетика

nОзельтамивир хорошо всасывается в ЖКТ. В процессе всасывания и при первом прохождении через печень превращается в активный метаболит (озельтамивира карбоксилат). Пища не влияет на биодоступность. Занамивир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому используется ингаляционно. При этом 10–20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Связывание препаратов с белками плазмы низкое - 3–5%. Метаболит озельтамивира создает высокие концентрации в основных очагах гриппозной инфекции - в слизистой оболочке носа, среднем ухе, трахее, бронхах, легких. Оба препарата экскретируются преимущественно с мочой. Период полувыведения занамивира - 2,5–5 ч, озельтамивира карбоксилата - 7–8 ч; при почечной недостаточности возможно его значительное увеличение, особенно у озельтамивира (до 18 ч).

– Нежелательные реакции

– Занамивир

nБронхоспазм (у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом).

n ЦНС: головная боль, головокружение.

n Другие: синусит.

– Озельтамивир

n ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

n ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость.

n Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.

– Показания

nЛечение гриппа, вызванного вирусами А и В.

nПрофилактика гриппа (только озельтамивир).

– Противопоказания

nГиперчувствительность к занамивиру или озельтамивиру.

nТяжелая почечная недостаточность (озельтамивир).

– Предупреждения

n Беременность. Адекватных исследований безопасности у беременных не проводилось. В исследованиях на животных установлено, что препараты способны проникать через плаценту, а также выявлены некоторые неблагоприятные эффекты в отношении развития плода. Назначение беременным допускается только в случаях крайней необходимости.

n Кормление грудью. Имеются данные о проникновении занамивира и озельтамивира в грудное молоко, полученные в экспериментах на животных. Применение у женщин, кормящих грудью, допускается только в случаях крайней необходимости.

n Педиатрия. Адекватных исследований безопасности занамивира не проводилось у детей до 7 лет, а озельтамивира - у детей до 12 лет, поэтому каждый из препаратов противопоказан для применения в соответствующей возрастной группе.

n Гериатрия. Необходимо учитывать возможное возрастное понижение функции почек, в связи с которым может потребоваться коррекция дозы.

n Нарушение функции почек. Поскольку занамивир и озельтамивир выводятся из организма с мочой в активной форме, у пациентов с почечной недостаточностью возможна их кумуляция и повышение риска токсичности. Дозы должны корригироваться с учетом понижения клиренса креатинина. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин озельтамивир противопоказан.

n Обструктивные заболевания легких. У пациентов с бронхиальной астмой и обструктивным бронхитом имеет место повышенный риск развития бронхоспазма при использовании занамивира.

– Лекарственные взаимодействия

nДанные о взаимодействии занамивира и озельтамивира с другими ЛС отсутствуют.

nОба препарата не влияют на выработку антител и не понижают эффективность профилактической вакцинации.

Дата добавления: 2014-01-04