Лікування. Метою лікування гострої лейкемії повинно бути повне виліковування, а не тільки тимчасове покращення загального стану хворого

Метою лікування гострої лейкемії повинно бути повне виліковування, а не тільки тимчасове покращення загального стану хворого, тому в діагностиці та лікуванні необхідно використати всі відомі засоби та чинники – так зазначено в сучасних “Стандартах в гематології” прийнятих в Україні в 2002 році. Лікування проводиться у спеціалізованих стаціонарах на другому та третьому рівнях медичної допомоги.

Сучасними принципами лікування гострих лейкемій є застосування комбінованої хіміотерапії (поліхіміотерапії) і тільки з використанням стандартних програм (протоколів), не існує схем для конкретного хворого, а тільки для конкретного типу гострої лейкемії. При застосуванні цитостатичних засобів, котрі впливають переважно на пухлинний клон виникає стан “клональної переваги”, коли проліферативну перевагу отримують клітини нормального кровотворення і може відновитись здорове поліклональне кровотворення. Лікування гострої лейкемії є багато етапним та багатокомпонентним процесом з існуванням особливостей для мієлоїдного та лімфобластного варіанту. Самий перший та принциповий фактор ризику при будь-якій формі гострої лейкемії є адекватна хіміотерапія. Неадекватна терапія єдиний фактор не пов”язаний ні з особою хворого ні з типом лейкемії і не дає шансів хворому на тривале виживання і не може бути виправлене подальшим лікуванням.

Принципи лікування гострої мієлоїдної лейкемії:

1. Індукція ремісії – метою є зменшення пухлинного клону до рівня, що не виявляється у звичайному світловому мікроскопі при дослідженні кісткового мозку (в нормі менше 5% бластів) та периферичної крові. Індукція ремісії досягається поєднанням введення антибіотиків антрациклінового ряду та цитозару. Класичною залишається схема “7+3” - 7 днів введення цитарабіну та три дні – антрациклінового антибіотику (рубоміцину, доксорубіцину, ідарубіцину), з перервою 10 днів проводяться 4 курси.

2. Консолідація (інтенсифікація) ремісії – метою консолідації є ліквідація залишкової хвороби, що досягається введенням тих же препаратів, що і при індукції ремісії. При цьому у хворого є “залишкова хвороба”. Розпочинається фаза після повної регенерації кісткового мозку (через 4 – 6 тижнів від початку фази індукції ремісії). В періоді консолідації ремісії застосовують “високі” або середні дози цитозару(цитарабіну). Одним із найчастіших побічних ефектів лікування є мієлосупресія

3. Підтримуюче лікування – є унеможливлення рецидиву і полягає у тривалому застосуванні стандартних доз цитостатиків або ротаційні курси поліхіміотерапії, щоб запобігти перехресній резистентності.

4. У хворих при наявності донора у період ремісії після індукційної терапії рекомендована алотрансплантація кісткового мозку. У подальшому можлива автотрансплантація периферичних стовбурових гемопоетичних клітин або підтримуюча терапія. Трансплантація кісткового мозку або гемопоетичних клітин не проводиться при наявності відносно сприятливих цитогенетичних аномалій – t (8: 21)(q22: q22), inv. (16)(p13: q22), t (15: 17). Порівняння ефективності різних шляхів лікування свідчить, що найнижчий відсоток рецидивів і найтриваліший час, вільний від хвороби – у хворих після алотрансплантації кісткового мозку. Результати автотрансплантації та високодозної консолідуючої терапії подібні між собою, хоча в останньому випадку частота рецидивів є дещо вищою.

Певні особливості є в лікуванні гострої промієлоцитарної лейкемії (ГПЛ). Застосування похідних ретиноєвої кислоти стало проривом в терапії гострих промієлоцитарних лейкемій. Сучасна терапія при ГПЛ – застосування комбінації цитостатичних засобів і похідних ретиноєвої кислоти (найактивніша з них АТРА (олл – трансретиноєва кислота.). Це дозволяє досягнути високого відсотку ремісій (85-96%) без фази аплазії при швидкій ліквідації ДВЗ синдрому і 78% 5 річного безрецидивного виживання. Механізм дії ретиноїдів до кінця не з’ясований, але вважають що препарат викликає виснажуюче диференціювання бластних клітин. Має препарат і серйозні побічні ефекти, що спотерігаються приблизно у 45% пацієнтів. Тривалість лікування 1 рік від моменту досягнення ремісії. Сучасне лікування ретиноїдами перевело ГПЛ у найбільш сприятливі форми гострих лейкемій.

Особливістю лікування гострих лейкемій в похилому віці є застосування редукованих доз хіміопрепаратів і тривалість лікування складає 3 роки.

Трансплантація кісткового мозку (ТКМ) при гострих мієлоїдних лейкеміях є лише етапом лікування для певної групи пацієнтів відібраних для її проведення і не заміняє хіміотерапію. Аллогенна ТКМ може бути виконана лише у 5-10% хворих на гостру мієлоїдну лейкемію (селекція за віком, соматичним статусом, фазою хвороби, наявністю донора, інформованої згоди пацієнта). ТКМ можливе у віці до 40 років, в доброму соматичному статусі.

При аналізі даних з автологічної трансплантації у порівнянні з хіміотерапією показано, що летальність при ТКМ (13%) нівелювала антилейкемічний ефект процедури. Саме тому однозначних рекомендацій із включення ТКМ у протоколи лікування ГМЛ не існує. Показано, що при несприятливому прогнозі ефективність ТКМ та цитостатиків однакова. Рекомендується проводити ТКМ у спеціалізованих центрах, в котрих виконується не менше 10 аллогенних і 10 автологічних трансплантацій на рік, що дозволяє знизити летальність від самої процедури.

Окремо розглянемо питання розвитку гострої лейкемії в період вагітності – досить рідкої події (1: 75 000 вагітностей). Однак ця комбінація залишається гострою, медико-соціальною та етичною проблемою. У більшості випадків ГМЛ діагностується в другому та третьому триместрі вагітності (в першому – 14%), передача гострої лейкемії від матері плоду практично неможлива. Тератогенні ефекти хіміотерапії можуть виникати лише в першому триместрі вагітності і тоді рекомендується переривання вагітності. Після 12 тижня вагітності формується бар’єр для цитостатиків у плода і проведення хіміотерапії у повному обсязі не тільки можливе, але і необхідне (лікування проводиться за стандартними схемами без редукції доз). Результати лікування не відрізняються від середніх у популяції. Рішення про зберігання вагітності в більш пізнішіх термінах залежить від лікаря, від хворої, та її родичів. З медичної точки зору необхідності в перериванні вагітності в 16-28 тижнів немає. Оскільки ризик самої процедури переривання вагітності перевищує ризик проведення хіміотерапії. Хіміотерапія в ранньому післяпологовому періоді (до 1 місяця) не проводиться, тому краще індукцію ремісії провести до пологів.

Лікування гострої лімфобластної лейкемії вибір програми залежить від наявності факторів ризику:

· вік хворого більше 35 років

· імунологічні варіанти пре-пре-В ГЛЛ, дозрілий В, пре-Т,

біфенотипічний, аберантний, біклональний

· хромосомні аномалії: Ph-хромосома, t(4:11), t (8:14), t (9:22)

· початковий лейкоцитоз більше 30 х 10⁹/л

· відсутність ремісії на 28 день лікування

Групою стандартного ризику є хворі, у котрих немає ні одної несприятливої ознаки. Група високого ризику – хворі, котрі мають хоча б один із несприятливих факторів ризику.

1. Індукція ремісії - метою є зменшення пухлинного клону до рівня, що не виявляється у звичайному світловому мікроскопі при дослідженні кісткового мозку (в нормі менше 5% бластів) та периферичної крові. Це досягається поєднанням введення вінкрістину, антибіотиків антрациклінового ряду, L-аспаргінази, преднізолону. У другій фазі індукції ремісії використовуються препарати, що не мають перехресної резистентності (циклофосфамід, цитозар, 6-меркаптопурін та інші). При цьому у хворого звичайно є “залишкова хвороба”

2. Консолідація (інтенсифікація ремісії) – метою є ліквідація “залишкової хвороби”, що досягається введенням високих дох цитостатиків (цитозару та метотрексату), а також поєднання циклофосфану з середніми дозами цитозару або етопозиду. Найвагомішою побічною дією є при цьому мієлосупресія.

3. Підтримуюче лікування - метою якого є запобігання рецидиву захворювання і полягає у тривалому застосуванні “легкої” хіміотерапії без вираженої мієлосупресії або поєднанням її з ротаційними курсами поліхіміотерапії з високими дозами цитостатиків.

Позитивним результатом при ГЛЛ є повна ремісія після першої фази індукції. Неповна або часткова ремісія не враховуються до позитивних результатів лікування оскільки є нетривалими станами і не ведуть до продовження життя пацієнтів. Можлива і відсутність ефекту від індукції ремісії, що розцінюється як первинна резистентність до лікування. Таким хворим необхідно застосовувати індивідуальні схеми лікування як правило з низькою вірогідністю на успіх. Можливо також при консолідації ремісії або підтримуючому лікуванні поява клініко-лабораторних проявів хвороби, що розцінюється як рецидив захворювання. Якщо він розвинувся до 6 місяців після досягнення ремісії – це ранній рецидив, якщо після 6 місяців – пізній рецидив.

При ГЛЛ при відсутності умов для проведення високодозної терапії, а також хворим старшого віку із супутніми захворюваннями доцільно проводити лікування за схемою Хельцера із більш тривалим лікуванням і нижчими дозами цитостатиків. Індукція триває практично до 26 тижня лікування.

Питання ТКМ при ГЛЛ є невирішеним, у дітей вона скоріше не показана, а у дорослих при наявності несприятливого прогнозу ТКМ - алогенна ТКМ. Безрецидивна виживаність при застосуванні поліхіміотерапії і ТКМ не відрізняється. Автологічна ТКМ рекомендована пацієнтам при розвитку рецидиву як терапія порятунку.

Одним із найважливіших елементів лікування гострих лейкемій є профілактика нейролейкемії у всіх періодах лікування – індукції ремісії, консолідації ремісії і підтримуючого лікування. Без відсутності профілактики нейролейкемії при ГЛЛ ураження ЦНС розвивається у 40-60% випадків. В період індукції виконується контрольно-діагностична люмбальна пункція, а потім профілактичне введення цитостатичних препаратів інтратекально (цитарабін, метотрексат, дексаметазон або преднізолон). Інколи, шляхом парентерального введення високих доз цитостатиків, досягають терапевтичну концентрацію препаратів у лікворі. Неоднозначним є питання опромінення голови для профілактики нейролейкемії. У дітей даний спосіб не застосовується, або в знижених дозах – до1,8 грей. Від опромінення можна відмовитись при нормальній переносимості інтратекального введення цитостатиків. Опромінення голови є обов’язковим етапом лікування нейролейкемії.

Окремим пунктом є супровідна терапія хворих на гостру лейкемію, оскільки сучасне лікування гострих лейкемій, це застосування цитостатичних препаратів в адекватній дозі і за певний проміжок часу з метою повного та швидкого знищення патологічного клону. При цьому виникають численні ускладнення, що вимагають лікування або профілактики.

Профілактика:

1. Забезпечення адекватного судинного доступу

2. Профілактика синдрому масивного лізису пухлинних клітин (форсований діурез, аллопурінол)

3. профілактика флебітів

4. профілактика нудоти та блювоти

5. профілактика геморагічних ускладнень (замісна трансфузія тромбоцитів на рівні 20 х 10⁹/л)

6. профілактику та лікування анемічного синдрому – замісні трансфузії для підтримання рівня гемоглобіну 75-80г/л без ознак гіпоксії

7. профілактика електролітних порушень

8. профілактика коагуляційних порушень (вікасол при застосуванні β-лактамних антибіотиків, що порушують метаболізм вітаміну К)

9. профілактика інфекційних ускладнень – селективна деконтамінація кишківника, обробка порожнини рота, санітарно-гігієнічні заходи.

Лікування ускладнень завжди вимагає більших витрат, чим профілактика. Найбільш часті і грізні інфекційні ускладнення, що виникають у 80 - 90% хворих на гостру лейкемію у період індукції ремісії. Головний принцип їх лікування – емпірична поетапна антибіотикотерапія з паралельним обов’язковим бактеріологічним дослідженням. Для скорочення тривалості нейтропенії та лихоманки, крім антибіотикотерапії використовуються ростові гемопоетичні фактори. Застосування котрих позитивно впливає на результати терапії основного захворювання.

Геморагічні ускладнення є причиною смерті 50% хворих на гостру лейкемію.

Таким чином, цитостатичне лікування гострих лейкемій є непростим завданням, особливо при наявній резистентності бластних клітин, котра може розвиватись при не доходженні цитостатиків до вогнищ хвороби через бар’єри в організмі – гематоенцефалічний, яєчка. Спостерігається цитокінетична резистентність при непопаданні цитостатиків на активні фази клітинного циклу бластів – при швидкому діленні (16 годин), або навпаки дуже повільному (238 годин). Найбільш складним є механізм медикаментозної стійкості бластів, що є складним та багатокомпонентним явищем:

· Порушення захвату лікарських засобів.

· Посилення виведення препаратів із клітини.

· Мутації ферментів, що є точкою дії цитостатиків.

· Мала активація цитостатика.

· Посилена інактивація цитостатика.

· Посилений синтез ферментів, що інактивують цитостатичні ефекти.

· Посилення репарації ДНК після цитостатичної дії.

Розвиток медикаментозної стійкості імовірний при всіх пухлинах та відображає їх посилену мутабельність, що доводить зростання медикаментозної резистентності протягом хвороби, особливо при рецидивах хвороби.

Представлена стратегія сучасної терапії гострих лейкемій не дає відчуття повної вирішеності проблеми, що і спонукає до пошуку і впровадження в практику нових протилейкемічних засобів.

Для удосконалення лікування гострих лейкемій в теперішній час опрацьовуються такі експериментальні та клінічні методи терапії:

1. вакцінація пацієнта автологічними зміненими бластними клітинами.

2. культивування, а потім введення в організм власних антигенпрезентуючих клітин (дендритних), отриманих із лейкемічних клітин для посилення імунної відповіді на пухлину.

3. клінічно випробовуються нові комбінації цитостатичних засобів, або нові цитостатичні засоби – нуклеозидні аналоги флударабін, арабінозид-метоксигуанін, інгібітори топоізомерази І (топотекан, кампоцетин), децитабін, ліпосомальні форми цитостатичних засобів (даунозом).

4. окремо слід виділити ретиноїди, АТРА

5. триоксид миш’яку при ГПЛ, зумовлює термінальне диференціювання бластних клітин

6. особливо цікаве використання комбінації інтерферонів та ретиноїдів

7. ремодуляція медикаментозної резистентності – вперше верапамілом (але існує кардіотоксичність), пробують циклоспорін, інші препарати.

8. новим є створення та застосування моноклональних антитіл до специфічних рецепторів бластних клітин при ГМЛ та ГЛЛ.

9. введення інтерлейкіну-2 дозволяє досягати повної ремісії та підтримувати її (пілотні дослідження)

10. застосування олігонуклеотидів, для блокування патологічних онкогенів у бластах. Поки що існують поодинокі дослідження.

Опрацьовуються і інші експериментальні методики, проте донині не існує одного єдиного методу лікування гострих лейкемій, котрий дозволяв би одужувати більшості хворих. Сучасні можливості онкогематології дозволяють з оптимізмом дивитись в майбутнє і дають шанси третині хворих з раніше абсолютно безнадійною патологією.

Дата добавления: 2014-01-04