Для чего нужны G – белки?

G – белки усиливают передаваемый сигнал. Например, передатчик нервного импульса норэпинефрин может взаимодействовать со своим мембранным рецептором всего несколько милисекунд. G – белок увеличивает длительность действия сигнала с милисекунд до десятков секунд, что чрезвычайно важно (не нужно постоянно посылать сигналы нервной системе). Происходит экономия нервной энергии.

Рецепторы, сопряженные с G – белками образуют семейство “серпантинных” (или змеиных) рецепторов, называемых так потому, что их полипептидные цепи пересекают плазматическую мембрану 7 раз.

К этому семейству принадлежат рецепторы для адренергических аминов, серотонина, ацетилхолина (мускариновые), многих пептидных гормонов, обонятельного эпителия, зрительных рецепторов (в колбочках и палочках сетчатки). Информационная молекула (например, норэпинефрин) связывается с «карманом», образованным трансмембранными областями рецептора. Возникшие изменения конформации этих участков передаются цитоплазматическим петлям рецептора, которые активируют G-белок. Чем больше молекул агониста, тем больше скорость его связывания с рецептором.

Десенситизация рецепторов.

Это означает, что после достижения начального высокого уровня эффекта (например, накопление внутриклеточного цАМФ, ток Na⁺, сокращение мышцы и т.д.) ответ клетки постепенно уменьшается в течение секунд или минут, даже не смотря на постоянное присутствие сигнальной молекулы. Десенситизация обратима. Так, через 15 минут после удаления сигнальной молекулы, его повторное воздействие ведет к реакции, сравнимой по величине с начальной.

Down – регуляция рецепторов.

Рецептор, при его чрезмерной стимуляции, может погружаться в цитозоль и клетка с помощью лизосомальных ферментов «переваривает» его до аминокислот. Мембрана, где был рецептор, восстанавливается.

Ар – регуляция.

Если хирургически перерезать нервы, иннервирующие мышцу, то мышца не получит сигнал из нервной системы и не может сократиться. Реакция мышцы на денервацию направлена на синтез дополнительных рецепторов. Они синтезируются и встраиваются в наружную клеточную мембрану. Клетка хочет получить сигнал на сокращение. Сигнал не поступает (нерв перерезан), хотя рецепторов много и они особенно восприимчивы к нейромедиатору. Рецепторы располагаются даже в других местах, вдали от места соединения нерва с мышцей. Это и есть так называемая Ар – регуляция рецепторов – синтез новых рецепторов клеткой и встраивание их в мембрану. Рецепторы постоянно обновляются. Срок жизни рецептора – несколько дней. Взамен состарившемуся и разрушенному клеткой, она строит новый. Это динамичный процесс.

Таким образом, встроенный в мембрану рецептор принимает сигнал (нервный импульс, гормон лекарства), G-белок усиливает этот сигнал. Эффекторный элемент (фермент) реализует этот сигнал, запуская синтез в клетке вторичных посредников. Они изменяют скорость протекания биохимических реакций в клетках и непосредственно реализуют сигнал, посылаемый нервной или гормональной системой.

Вторичные посредники.

1) цАМФ. участвует в передаче таких гормональных эффектов, как: 1) мобилизация энергетических запасов (распад углеводов в печени или триглицеридов в жировых клетках – эффекты катехоламинов – (эпинефрин, изопреналин).

2) задержка воды почками – эффекты вазопресина;

3) поддержание Са⁺² гомеостаза – эффекты гормонов паращитовидных желез;

4) увеличение частоты и силы сокращений сердечной мышцы – эффекты катехоламинов (эпинефрин, изопреналин)

5) регуляция биосинтеза стероидов в надпочечниках и половых железах – эффекты кортикотропина или фолликулостимулирующего гомона;

6) – расслабление гладких мышц и многие другие гормональные и нервные процессы.

Когда нервный или гормональный стимул завершается, внутриклеточные эффекты цАМФ прекращаются путем активации фермента разрушающего цАМФ.

Одним из механизмов лечебного действия кофеина, теофиллина и других метилксантинов является ингибирование распада цАМФ.

2) Са⁺² и фосфоинозитиды.

Некоторые гормоны, нейромедиаторы и факторы роста связываются с рецептором на поверхности эффекторной клетки. Сигнал передается на G-белок. В последующем происходит активация фосфолипазы С. Последняя специфически расщепляет фосфолипиды плазматической мембраны с образованием двух вторичных посредников: 1) диацилглицерола, 2) инозитолтрифосфата.

Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ферменты и изменяет их активность.

Инозитолтрифосфат высвобождает Са²⁺ из внутриклеточных хранилищ (саркоплазматический ретикулум, митохондрии). Са²⁺ изменяет функции клетки. Например провоцирует сокращение мышцы и т.д.).

Через фосфоинозитиды действует литий, используемый для лечения маниакально-депрессивных состояний.

3) цГМФ. В отличие от цАМФ, участвует в передаче сигналов лишь в некоторых типах клеток. В слизистой кишечника и гладких мышцах сосудов функционирует параллельно с цАМФ-системой (как запасной). Механизм действия цГМФ также опосредован фосфорилированием белков.

Повышенная концентрация цГМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов за счет дефосфорилирования легких цепей миозина.

Фосфорилирование: общий механизм.

Почти все механизмы передачи сигнала с помощью вторичных посредников обусловлены фосфорилированием.

В процессе эволюции организм не выработал специальные рецепторы для лекарств. Они действуют через рецепторы для нейромедиаторов и гормонов. Почти все лекарства (исключение составляют, пожалуй, лишь средства для общей анестезии) оказывают свое действие через рецепторы.

Мы детально рассмотрели рецепторы, встроенные в плазматическую мембрану клетки. Но есть и другие рецепторы лекарств. В принципе рецептор – это то, с чем лекарство связывается (взаимодействует) в организме. Например, альбумин – рецептор для лекарств, которые связываются с ним. Но этот рецептор не активный, не приводящий к возникновению фармакологического эффекта.

К другим классам рецепторов лекарств относятся:

1) ферменты, 2) транспортные белки, 3) структурные белки.

При связывании с лекарствами они могут ингибироваться или (реже) активироваться. Например, дигидрофолатредуктаза – рецептор для метотрексата.

Транспортные белки (например, мембранный рецептор для сердечных гликозидов – Nа⁺, К⁺, АТФаза).

Структурные белки (например, тубулин – рецептор для противовоспалительного средства колхицина).

В каждом случае взаимодействия лекарства с рецептором образуется лекарственно-рецепторный комплекс, приводящий к изменению метаболизма в клетке и органе. Развивается фармакологический эффект. Его величина пропорциональна количеству лекарственно-рецепторных комплексов.

Лекарства, действие которых связано с возбуждением рецепторов называют агонистами. Агонисты бывают: 1) полные (вызывают максимальный ответ) и 2) частичные. Последние связываются с рецепторами и возбуждают их. Но фармакологический эффект слабее, чем от природного регулятора. Вещества, препятствующие действию специфических агонистов называются антагонистами (блокаторами).

Рецепторы классифицируют по их чувствительности к естественным медиаторам и к их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к эпинефрину (адреналину) – адренергическими.

Для возбуждения рецепторов и получения соответствующего эффекта используют как сами медиаторы (норэпинефрин, дофамин и другие), так и лекарства, обладающие сродством к рецепторам. Чаще всего последние являются структурными аналогами медиаторов.

Некоторые вещества возбуждают соответствующий рецептор не путем непосредственного взаимодействия с ним, а за счет освобождения медиаторов из связанной (физиологически неактивной) формы или путем угнетения ферментов, разрушающих медиаторы.

Рецепторы занимают небольшую часть наружной клеточной мембраны. Так, участки мембраны, реагирующие на ацетилхолин, составляют только 1/6000 часть общей поверхности клетки

2. ВЛИЯНИЕ НА АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ. Действие некоторых лекарств основано на активации или ингибировании ферментов. Например, ФИЗОСТИГМИН угнетает активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин. Он вызывает эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы.

Некоторые лекарства способны вызывать индукцию, то есть увеличивать содержание ферментного белка. При этом возрастает их активность. Например, фенобарбитал, повышая активность УДФ-глюкуронилтрансферазы снижают гипербилирубинемию.

3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА МЕМБРАНЫ КЛЕТОК.

Для некоторых лекарств природа молекул-мишеней неизвестна. Их действие не связано со специфическими рецепторами. Например, средства для общей анестезии действуют, изменяя транспорт ионов. Лечебный эффект мазей, присыпок, жидких мазей имеет физическую природу. Они предохраняют пораженные участки кожи или слизистых оболочек от раздражения.

Дата добавления: 2014-01-05