Імуномодуляція

Ваксман — лауреат Нобелівської премії в галузі біології 1952 року, виходець з України На­родився у Прилуках Вінницької області, навчався в гімназії в Одесі, а згодом емігрував з батьками до США.

Через недостатню кількість CM Британська рада з медичних досліджень (БРМД) провела одне з перших рандомізованих клінічних досліджень щодо порів­няння ефективності ПАСК і CM, застосованих окремо, з комбінацією цих двох за­собів. Результати дослідження, опубліковані в 1950 році, засвідчили, що комбіна­ція препаратів була ефективнішою як у досягненні вилікування, так і в запобіганні розвитку медикаментозної резистентності. Ці результати значною мірою визначи­ли майбутні дослідження з лікування ТБ. (ПРОЗІРКА)

Основні віхи в історії лікування туберкульозу

Дата	Ключові події
60-і роки 70-і роки 80-і роки	Винайшли CM і ПАСК Рандомізоване дослідження, CM проти ПАСК проти СМ/ПАСК Потрійна терапія, ізоніазид/СМ/ПАСК, 24 місяці ЕМБ заміняє ПАСК, 18 місяців РИФ доданий до ГІНК/ЕМБ/СМ, 9 місяців ПЗА доданий до ГІНК/РИФ, 6 місяців

CM. стрептоміцин; ПАСК: сіль парааміносаліцилової кислоти; РИФ: рифампіцин; ЕМБ. етамбутол; ГІНК. гідразид ізонікотинової кислоти; ПЗА. піразинамід.

Науково-дослідницька робота Gerhard Domagk, яка привела до відкриття сульфаніламідів у 30-х роках, завершилася виявленням протитуберкульозної ак­тивності гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК) в 1952 році. (ПРОЗІРКА)

Додавання ізоніазиду (ІНЗ) до ПАСК і CM ("потрійна терапія") дало змогу за­безпечити вилікування для 90-95% пацієнтів. На жаль, досягнення цієї мети вима­гало безперервної терапії протягом 24 місяців. Це пов'язано з довшою триваліс­тю життєздатності бацили у тканинах навіть після отримання негативного резуль­тату щодо наявності культури в харкотинні. Мабуть, найважливішим наслідком, який отримали із застосування потрійної терапії, було встановлення того, що ліку­вання одночасно трьома засобами ефективно запобігало розвитку медикаментоз­ної резистентності бацил.

Заміна ПАСК етамбутолом (ЕМБ) у 60-х роках була корисною з двох причин. По-перше, ЕМБ суттєво ліпше переносився, ніж ПАСК. По-друге, він дав змогу скоротити тривалість лікування до 18 місяців.

Наступним великим прогресом у терапії ТБ було запровадження рифампіцину (РИФ). Препарат РИФ, похідний від грибка Streptomyces mediterranei, був вив­чений у ранніх клінічних дослідженнях БРМД у Східній Африці та Гонконгу, і засвід­чено, що практична комбінація ІНЗ, CM, ЕМБ, та РИФ забезпечує вилікування в більше 95% випадків ТБ лише за 8-9 місяців. Виняткова активність РИФ, яка спри­яла такому скороченню терміну лікування, зумовлена виразною здатністю рифампіцину вбивати мікобактерії, для яких властивий спорадичний метаболізм; цю здат­ність названо "стерилізуючим ефектом" препарату.

Ще один поступ — з'ясування того, що включення в медикаментозний режим піразинаміду (ПЗА) дало змогу скоротити тривалість лікування, необхідну для досягнення вилікування. Було доведено, що ПЗА прискорював час отримання нега­тивного результату щодо росту культури і забезпечував вилікування в більше 95% випадків за 6 місяців при комбінації ПЗА з ІНЗ та РИФ. Припускають, що особли­ва роль ПЗА полягає в активності проти туберкульозної бацили в кислотних умо­вах, які є в уламках стінок легеневої порожнини. Це відповідає результатам спо­стережень, які свідчать, що ПЗА проявляє всі свої корисні ефекти упродовж пер­ших двох місяців терапії.

Незважаючи на прогресивне скорочення від 24 до 6 місяців тривалості тера­пії, необхідної для одужання, непіддатливість пацієнтів до лікування чи самовіль­не його припинення залишаються суттєвими перешкодами для ефективної тера­пії. Для подолання цих факторів широко схвалена система DOT (directly observed therapy) — безпосередньо контрольована терапія. Для полегшення такого нагляду (контролю) запроваджено інтермітуючі режими терапії (рідше ніж щоденне засто­сування препаратів), які стали дуже важливими. Численні дослідження засвідчили, що 6-місячні режими терапії із застосуванням препаратів упродовж усього терміну тричі на тиждень чи прийом препаратів двічі на тиждень після 2-тижневої ввідної фази із щоденним застосуванням є такою ж мірою ефективними, як і що­денні режими терапії.

Такі режими дали змогу США збільшити пропорцію пацієнтів, які отримували лікування згідно З програмою DOT, з 4% у 1990 році до приблизно 70% у 2000 році. З поширенням застосування DOT кількість випадків ТБ в США з 1993 року донині постійно зменшується. Справді, зменшення числа випадків ТБ у США в період між 1995 та 2000 роками в середньому становило 7,8% на рік. Це стало найшвидшим зниженням кількості випадків захворювання за будь-який 5-річний період після 1953 року — початку ери сучасної хіміотерапії.

Найсуперечливішим елементом моделі DOTS є використання мікроскопії, а не культури, для діагностики. Два важливих недоліки мікроскопії поляга­ють у її нечутливості та неспроможності ідентифікувати медикаментозне стійкі шта­ми мікобактерій.

У моделі DOTS роблять висновок про медикаментозну резистентність при відсутності відповіді на лікування, як правило після 6-й міся­ців терапії.

В першому періоді величезне значення мало санаторно-ку­рортне лікування хворих на туберкульоз сечостатевої системи. В 1921 - 1922 рр. було виділено 2000 ліжок в санаторіях Крима, де проходили лікування і хворі на урогенітальний туберкульоз. Проявом вперше в Україні розпочатої організованої боротьби з туберкульозом стало створення фтизіатричних закладів принципово нового типу - протитуберкульозних диспансерів і науково-дослід­них інститутів. В 1921 році були створені Одеський і Харків­ський науково-дослідні інститути туберкульозу, в 1922 році аналогічний інститут був створений в м. Києві. Основне зав­дання цих закладів полягало в вивченні питань епідеміології, профілактики, діагностики і лікування туберкульозу.

Починаючи з 1926 року в Україні була впроваджена проти­туберкульозна вакцинація дітей з сімей туберкульозних хворих. В 1928 р. було прийнято рішення про покращення житлових умов бацилярних хворих на туберкульоз і хворих з активним туберку­льозом, які не виділяють мікобактерій. Завдяки названим захо­дам знизилась захворюваність і смертність населення від тубер­кульозу, що повною мірою відноситься і до специфічних уражень органів сечостатевої системи.

Вже названі інститути і Львівський науково-дослідний інститут туберкульозу стали організаційно-методичними і кон­сультативними центрами обширних регіонів України, які здійсню­вали протитуберкульозні заходи на місцях. В межах вирішення загальних завдань вивчення туберкульозу закладались передумови правильного розуміння проблем позалегеневого туберкульозу, зо­крема уротуберкульозу.

Однак в першому періоді розвитку вчення про туберкульоз переважав хірургічний метод, який полягав в видаленні уражено­го органа.

Другий період розпочинається з появи перших протитуберкульозних препаратів, в зв'язку з чим консервативне лікування дістає значного поширення.

В третьому періоді мають місце консервативно-хірургіч­ні методи лікування з використанням складних реконструктнвно-­відновних оперативних втручань. Необхідність проведення у ча­стини хворих на туберкульоз сечостатевої системи комплексного лікування з включенням хірургічних методів не викликає запере­чень, оскільки не завжди вдається досягнути бажаних результа­тів, використовуючи лише протитуберкульозні препарати.

Хіміотерапію туберкульозу використовують вже більше 50 років, вона крок за кроком проходила значні зміни і досягнення, стала провідним методом лікування хворих на туберкульоз різних органів та систем.

За останні роки досягнутий значний прогресу в розумінні туберкульозу і того, як хвороба може бути вилікована най­більш ефективно.

Ці досягнення ґрунтуються, головним чином, на кращому розу­мінні наукових механізмів хіміотерапії, на основі даних багатьох експериментальних і клінічних досліджень, виконаних при вив­ченні різних схем лікування.

Основними терапевтичними віхами терапії туберкульозу (ТБ) є: розробка ефективних медикаментозних засобів (стрептоміцину і парааміносаліцилової кислоти) в 1944 році; відкриття дієвості "потрійної терапії" (одночасне засто­сування стрептоміцину, парааміносаліцилової кислоти та ізоніазиду) в 1952 році, яка гарантує виліковування; з'ясування в 70-х роках, що ізоніазид та рифампіцин дають змогу скоротити тривалість лікування від 18-ти до 9-ти місяців; спостереження у 80-х роках, що додавання піразинаміду до цих препаратів за­безпечує одужання навіть за 6 місяців.

Комітет боротьби з туберку­льозом при ВООЗ (наказ №233 від 29 липня 1996 року МООЗ України) вважає, що мінімальний основний курс лікування хворих з вперше виявленим деструктивним туберкульозом і хворих з бактеріови­діленням повинен бути не менше 6-8 міс. при умові, якщо перші 2-4 місяці використовувались комбінації найбільш ефективних препаратів - ізоніазид - рифампіцин - піразинамід з приєднанням стрептоміцину або етамбутолу, а в наступні 3-5 місяців те­рапія повинна продовжуватися 3-ма антибактеріальними препа­ратами - ізоніазидом-рифампіцином, піразинамідом, або 2-ма препаратами групи А (ізоніазидом і рифампіцином) щоденно або переривчасто.

При відсутності бактеріовиділення мінімальний термін хі­міотерапії повинен складати 4-6 місяців при умові використання перших два місяці ізоніазиду-рифампіцину - піразинаміду в опти­мальних дозах, в наступні 2-4 місяці, 2-х АБП групи А, а саме ізоніазиду і рифампіцину.

Схема антибактеріальної терапії первинно виявлених хворих на нефротуберкульоз, яку застосовують в клініці уротуберкульозу ІУН АМН України, передбачає 5 етапів лікування:

1. Ударний. 2. Основний. 3. Закріплюючий. 4. Протирецидив­ний. 5. Спостереження без хіміопрепаратів. Перші два етапи проводяться стаціонарно. Всі вперше виявлені хворі на туберкульоз сечових органів повинні бути госпіталізо­вані у фтізіоурологічне відділення, приблизно на 6-8 місяців.

1 етап. Ударна хіміотерапія здійснюється шляхом експресного в/венного введення ізоніазиду (10-15 мг/кг) + разове введен­ня добових доз рифампіцину (0,6-0,9 г + етамбутол 15-20 мг/кг), або ріфампіцину і стрептоміцину -1000 мг). Інтенсивна антибіо­тикотерапія направлена на створення бактерицидних концентрацій протитуберкульозних препаратів у вогнищах деструкції. Завдяки цьому виключається можливість адаптації збудника до хіміопрепа­ратів.

Оптимальна тривалість ударного етапу лікування складає 3-3,5 міс.

2 етап. Основне лікування здійснюється протягом 3-х місяців, комбінаціями не менше, ніж 3-х протитуберкульозних препаратів. Якщо на першому етапі були рифампіцин + тубазид + етамбутол, тоді на другому - рифампіцин + тубазид + стрептоміцин, або рифампіцин + тубазид + етіонамід або рифампіцин + тубазид + протіоамід.

3. Через 6 місяців - закріплюючий режим хіміотерапії вдома протитуберкульозними препаратами, можливо в санаторії, може бути й в інтермітуючому режимі 2-3 на тиждень.

4. Протирецидивне лікування наступних два роки по 1,5-2 міс. в весняно-осінній період.

Наступні запитання треба задати, коли йде мова про нові препарати. Чи вони можуть замінити препарати, до яких виникла резистентність? Чи поліпшують вони виконання стандартних режимів терапії при медикаментозночутливому захворюванні?

Фторхінолони (ФХН) є засобами, які подають найбільші надії в цих обох на­прямах. Високоактивні популяції Mycobacterium tuberculosis є чутливими до ФХН in vitro, і засвідчено, що різні ФХН є активними на моделях мишей. Найпотужні­шими сучасними препаратами ФХН у порядку зниження їх активності in vitro є моксифлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин та ципрофлокса­цин. Накопичений у процесі захворювання людей досвід підтверджує користь ци­профлоксацину, офлоксацину та левофлоксацину проти ТБ, включаючи мульти­резистентні форми. Справді, дані з Гонконгу та Туреччини свідчать, що результат лікування МР-ТБ був суттєво ліпшим при чутливості до ФХН, встановленій in vitro.

Незважаючи на те що недавні дослідження свідчать про особливу активність моксифлоксацину, ще не визначено переносимості та безпечності третьої генера­ції ФХН. Проте вони заслуговують на ретельне дослідження в обох напрямах: як засоби для посилення стандартної терапії і як основні препарати для мультирезистентних форм ТБ.

Існують і інші новітні протитуберкульозні препарати...

Оксазолідинони — новітня група антимікробних засобів.

Оптимальна терапія туберкульозу в осіб з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД)

Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) суттєво вплинув на поширення епідемії ТБ у країнах Африки на південь від Сахари, серед певних груп населення Південно-Схід­ної Азії, Латинської Америки, Індійського субконтиненту, Росії та у великих містах.

Більшість авторів вважає, що режими терапії, які ефективні серед не-ВІЛ-ін­фікованих пацієнтів з ТБ, є порівняно ефективними і при синдромі набутого імунодефіциту.

У п'єсі Б. Шоу "Дилема лікаря" той же герой, який паплюжив медикаментозну те­рапію, рекомендував, що люди повинні "стимулювати фагоцити. Медикаменти — це ілюзія". Очевидно, під випливом свого друга, лауреата Нобелівської премії, імуноло­га Sir Thomas Almroth-Wright, Шоу передбачав "заклопотаність" учених XX століття створенням вакцини для профілактики чи лікування ТБ.

Бацили Calmete і Guerin (БЦЖ), живу вакцину — дериват ослаблених форм М. bovis (дуже тісна спорідненість з М. tuberculosis), отримали приблизно 5 мільярдів людей після її впровадження в 1930 році. Хоча ця вакцина привела до зменшен­ня захворювання, особливо позалегеневого ТБ, у молодих людей з первинною фор­мою інфекції, вона мала недостатній вплив на зменшення туберкульозу легень у дорослому віці. Тому трансмісія інфекції і смертельні наслідки особливо "лютують" у країнах, що розвиваються, незважаючи на величезні програми з БЦЖ-вакцинації.

Очевидно, користь від БЦЖ зумовлена зменшенням дисемінації туберкульо­зу завдяки прискореному імунному захисту.

Нині проводиться важлива робота, спрямована на розробку вакцини, яка була б ефективнішою чи тривалішою за впливом, ніж БЦЖ.

Конкретна зацікавленість є також у розробці імуномодулюючого засобу, "вак­цини" чи чогось іншого, що зможе допомогти контролювати активне захворюван­ня. Ця концепція випливає з положення, що частина патогенезу ТБ — порушена імунна відповідь людини. Коли розпочинається туберкульозне захворювання і далі прогресує в організмі, відбувається зміна Т-хелперної відповіді — від захисної Т-хелперної 1 типу до Т-хелперної 2 типу, яка є менш ефективною і супроводжу­ється більшим пошкодженням тканин. У цьому напрямі вивчали вакцини, похідні від М. vaccae, сапрофітних, швидкоростучих мікобактерій, і отримали досить су­перечливі результати.

До інших засобів, які досліджували або продовжують вивчати, належать у-інтерферон, а-інтерферон, іміквімод, інтерлейкін-12, гранулоцито-макрофагальний колонієстимулюючий фактор, левамізол і трасферний фактор.

Дата добавления: 2014-01-07