Тема 10. Взаємовідносини мікроорганізмів у природі. Антибіотики, їх природа та властивості

Хіміотерапія – специфічне антимікробне, антипаразитарне лікування за допомогою хімічних речовин. Ці речовини мають найважливішу властивість – вибірковістю дії проти хвороботворних мікроорганізмів в умовах макроорганізму.Антибіотики (від грецьк. anti bios – проти життя) – хіміотерапевтичні речовини, які продукуються мікроорганізмами, тваринними клітинами, рослинами, а також їх похідні й синтетичні продукти, які мають виборчу здатність гнобити й затримувати ріст мікроорганізмів, а також пригнічувати розвиток злоякісних новотворів.

Основоположником хіміотерапії є німецький хімік, лауреат Нобелевської премії П.Ерліх, який установив, що хімічні речовини, що містять миш'як, згубно діють на спірохет і трипаносоми, і одержав в 1910 р. перший хіміотерапевтичний препарат – сальварсан (з'єднання миш'яку, що вбиває збудника, але нешкідливе для мікроорганізму).

В 1935 р. інший німецький хімік Г.Домагк виявив серед анілінових барвників речовина пронтозил, або червоний стрептоцид, що рятував експериментальних тварин від стрептококової інфекції, але не діючий на ці бактерії поза організмом. За це відкриття Г.Домагк був визнаний гідним Нобелевської премії. Пізніше було з'ясовано, що в організмі відбувається розпад пронтозила з утворенням сульфаніламіду, що володіє антибактеріальною активністю як in vivo, так і in vitro.

Механізм дії сульфаніламідів (сульфонамідів) на мікроорганізми був відкритий Р.Вудсом, що встановили, що сульфаніламіди є структурними аналогами параамінобензойної кислоти (ПАБК), що участвующей у біосинтезі фолієвої кислоти, необхідної для життєдіяльності бактерій. Бактерії, використовуючи сульфаніламід замість ПАБК, гинуть.

Перший природний антибіотик був відкритий в 1929 р. англійським бактеріологом А.Флемінгом. При вивченні цвілевого гриба Penicillium notatum росту, що перешкоджає, бактеріальної культури, А. Флемінг виявив речовину, що затримує ріст бактерій, і назвав його пеніциліном. В 1940 р. Г. Флорі і Є. Чейн одержали очищений пеніцилін. В 1945 р. А. Флемінг, Г. Флори і Є. Чейн стали Нобелівськими лауреатами.

У цей час є величезну кількість хіміотерапевтичних препаратів, які застосовуються для лікування захворювань, викликаних різними мікроорганізмами.

Класифікація антибіотиків

За той період, який пройшов із часу відкриття П.Ерліха, було отримано більш 10000 різних антибіотиків, тому важливою проблемою була систематизація цих препаратів. У цей час існують різні класифікації антибіотиків, однак жодна з них не є загальноприйнятою.

В основу головної класифікації антибіотиків покладена їхня хімічна будова. Найбільш важливими класами синтетичних антибіотиків є хінолони й фторхінолони (наприклад, ципрофлоксацин), сульфаніламіди (сульфадиметоксин), імідазоли (метронідазол), нітрофурани (фурадонін, фурагін).

Таблиця 1. Класифікація природних антибіотиків залежно від хімічної структури

Клас	Назва класу	Представники
I	Β-лактами	Пеніциліни, цефалоспорини й ін.
II	Макроліди	Еритроміцин, азитроміцин і ін.
III	Аміноглікозиди	Стрептоміцин, канаміцин, гентаміцин, амікацин і ін.
IV	Тетрацикліни	Окситетрациклін, доксициклін і ін.
V	Поліпептиди	Поліміксини, бацитрацин і ін.
VI	Полієни	Ністатин, амфотеріцин і ін.
VII	Анзаміцини	Рифампіцин і ін.
	Додатковий клас	Левоміцетин, лінкоміцин, гризеофульвін і ін.

Більша частина антибіотиків має природне походження, і їх основним продуцентом є мікроби. Мікроорганізми, перебуваючи у своєму природньому середовищі проживання – в основному в ґрунті, роблять антибіотики як засіб боротьби за існування із собі подібними.

Залежно від джерела одержання розрізняють шість груп антибіотиків:

§ антибіотики, отримані із грибів, наприклад роду Penicillium (пеніциліни, гризеофульвін), роду Cephalosporium (цефалоспорини) і т.д.;

§ антибіотики, отримані з актиноміцетів; група включає близько 80 % усіх антибіотиків. Серед актиноміцетів основне значення мають представники роду Streptomyces, що є продуцентами стрептоміцину, еритроміцина, левоміцетину, ністатина й багатьох інших антибіотиків;

§ антибіотики, продуцентами яких є властиво бактерії. Найчастіше із цією метою використовують представників пологів Bacillus і Pseudomonas. Прикладами антибіотиків даної групи є поліміксини; бацитрацин;

§ антибіотики тваринного походження; з риб'ячого жиру одержують ектерицид;

§ антибіотики рослинного походження. До них можна віднести фітонциди, які виділяють цибуля, часник, інші рослини. У чистому виді вони не отримані, тому що є надзвичайно нестійкими з'єднаннями. Антимікробною дією мають багато рослин, наприклад ромашка, шавлія, календула;

§ синтетичні антибіотики.

Способи одержання антибіотиків

Існують три способи одержання антибіотиків.

Біологічний синтез. Для одержання антибіотиків цим способом використовують високопродуктивні штами мікроорганізмів і спеціальні живильні, середовища на яких їх вирощують. За допомогою біологічного синтезу одержують, наприклад, пеніцилін.

Хімічний синтез. Після вивчення структури деяких природних антибіотиків стало можливим їхнє одержання шляхом хімічного синтезу. Одним з перших препаратів, отриманих таким методом, був левоміцетин. Крім того, за допомогою цього методу створені всі синтетичні антибіотики.

Комбінований метод. Цей метод являє собою комбінацію двох попередні: за допомогою біологічного синтезу одержують антибіотик, виділяють із нього так зване ядро (наприклад, біамінопеніциланову кислоту з пеніциліну) і хімічним шляхом додають до нього різні радикали. Антибіотики, отримані за допомогою цього методу, називаються напівсинтетичними. Наприклад, напівсинтетичними пеніцилінами є оксацилін, азлоцилін. Широко використовуються напівсинтетичні цефалоспорини, тетрацикліни й ін.

Якістю напівсинтетичних антибіотиків є чутливість до них стійких до природних антибіотиків мікроорганізмів. Крім того, це найбільше економічно вигідний спосіб виробництва антибіотиків: з одного природного антибіотика, вартість одержання якого дуже висока, можна створити приблизно 100 напівсинтетичних препаратів з різними властивостями.

Спектр і механізм дії антибіотиків

По спектру дії антибіотики ділять на п'ять груп залежно від того, на які мікроорганізми вони виявляють вплив. Крім того, існують протипухлинні антибіотики, продуцентами яких також є актиноміцети. Кожна із цих груп включає дві підгрупи: антибіотики широкого й вузького спектра дії. Антибактеріальні антибіотики становлять саму численну групу препаратів. Переважають у ній антибіотики широкого спектра дії, що виявляють вплив на представників усіх трьох відділів бактерій. До антибіотиків широкого спектра дії відносться аміноглікозиди, тетрацикліни й ін.

Антибіотики вузького спектра дії ефективні відносно невеликого кола бактерій, наприклад поліміксини діють на грациликутні, ванкоміцин впливає на грампозитивні бактерії.

В окремі групи виділяють протитуберкульозні, противолепрозні, противосифілітичні препарати. Протигрибкові антибіотики включають значно менше число препаратів. Широким спектром дії має, наприклад, амфотеріцин В, ефективний при кандидозах, бластомікозах, аспергілезах; у той же час ністатин, що діє на гриби роду Candida, є антибіотиком вузького спектра дії. Антипротозойні й антивірусні антибіотики нараховують невелике число препаратів. Протипухлинні антибіотики представлені препаратами, що володіють цитотоксичною дією. Більшість із них застосовують при багатьох видах пухлин, наприклад мітоміцин С.

Антибактеріальна дія антибіотиків може бути бактерицидною, тобто наявна загибель бактерій (наприклад, у пеніцилінів, цефалоспоринів), і бактеріостатичним – затримуючим ріст і розвиток бактерій (наприклад, у тетрациклінів, левоміцетину). При збільшенні дози бактеріостатичні антибіотики можуть також викликати загибель бактерій. Аналогічними типами дії мають протигрибкові антибіотики: фунгіцидні і фунгіостатичні. Звичайно при важких захворюваннях призначають бактерицидні й фунгіцидні антибіотики.Дія антибіотиків на мікроорганізми пов'язане з їхньою здатністю пригнічувати ті або інші біохімічні реакції, що відбуваються в мікробній клітині. Залежно від механізму дії розрізняють п'ять груп антибіотиків:

§ антибіотики, що порушують синтез клітинної стінки. До цієї групи відносться, наприклад, (3млактами. Препарати цієї групи характеризуються найвищою вибірковістю дії: вони вбивають бактерії й не виявляють впливу на клітини мікроорганізму, тому що останні не мають головного компонента клітинної стінки бактерій – пептидоглікану. У зв'язку із цим β-лактамні антибіотики є найменш токсичними для макроорганізму;

§ антибіотики, що порушують молекулярну організацію й синтез клітинних мембран. Прикладами подібних препаратів є полиміксини, полієни;

§ антибіотики, що порушують синтез білка; це найбільш численна група препаратів. Представниками цієї групи є аміноглікозиди, тетрацикліни, макроліди, левоміцетин, що викликають порушення синтезу білка на різних рівнях;

§ антибіотики – інгібітори синтезу нуклеїнових кислот. Наприклад, хінолони порушують синтез ДНК, рифампіцин – синтез РНК;

§ антибіотики, що пригнічують синтез пуринів і амінокислот До цієї групи відносться, наприклад, сульфаніламіди.

Побічна дія антибіотиків

З отриманих тисяч антибіотиків у клінічній практиці знаходять застосування лише 150-200 препаратів. Пояснюється це тим, що багато антибіотиків, будучи ефективними антимікробними засобами, виявляють виражений негативний вплив на організм і для лікування хворих не можуть бути використані. Навіть ті кілька десятків уживаних антибіотиків, як і всі лікарські препарати, мають побічну дію на організм. Розрізняють кілька груп ускладнень антибіотикотерапії.

Токсичні реакції. Токсична дія антибіотиків залежить від властивостей препарату, його дози, способу введення, стану хворого. Серед ускладнень цієї групи на першому місці коштує поразка печінки. Подібною дією мають, наприклад, тетрацикліни. Друге місце займають антибіотики з нефротоксичною дією, наприклад аміноглікозиди: ушкодження печінки й нирок пов'язане з їхньої знешкоджуючої й видільної функціями.

Аміноглікозиди можуть також викликати необоротні поразки слухового нерва. Левоміцетин може вражати органі кровотворення, він же має ембріотоксичною дією. Цефалоспорини III покоління порушують синтез вітаміну ДО, у результаті чого можливі кровотечі. Найменш токсичний із застосовуваних антибіотиків пеніцилін, однак при його тривалім використанні можлива поразка ЦНС.

Для попередження токсичної дії антибіотиків необхідно вибирати найбільш нешкідливі для даного хворого препарати (не призначати, наприклад, нефротоксичні антибіотики хворому з ураженням нирок) і постійно стежити за станом органів, для яких антибіотик токсичний.

Дисбіози. При використанні антибіотиків широкого спектра дії поряд зі збудниками захворювання, для знищення яких їх застосовують, гинуть і деякі представники нормальної мікрофлори, чутливі до цих антибіотиків. Звільняється місце для антибіотикорезистентних мікроорганізмів, які починають посилено розмножуватися й можуть стати причиною вторинних ендогенних інфекцій, як бактеріальних, так і грибкових. Наприклад, у хворого стафілококовою пневмонією в результаті антибіотикотерапії може розвитися цистит, викликаний Е. coli. Проявом дисбіоза може стати також кандидамікоз. Придушення антибіотиками нормальної мікрофлори приводить до порушення її антагоністичної стосовно патогенних мікроорганізмів функції й може сприяти розвитку різних захворювань. Наприклад, використання антибіотиків, що пригнічують Е. coli, робить організм більш сприйнятливим до дизентерії, холери, іншим кишкових інфекцій. Попередити розвиток дисбіоза неможливо, але цілком реально звести до мінімуму його наслідку. По-перше, по можливості слід використовувати антибіотики вузького спектра дії; по-друге, паралельно антибактеріальним антибіотикам призначати протигрибкові препарати; по-третє, для відновлення нормальної мікрофлори застосовувати еубіотики.

Дія на імунітет. Застосування антибіотиків може викликати алергійні реакції, виникнення яких залежить від властивостей препарату (найбільш сильними алергенами є пеніцилін і цефалоспорини), способу введення й індивідуальної чутливості хворого. Алергійні реакції спостерігаються в 10 % випадків. Можуть з'явитися висип, сверблячка, кропивниця й ін. Дуже рідко виникає таке важке ускладнення, як анафілактичний шок. Для попередження цих реакцій антибіотики необхідно призначати з урахуванням індивідуальної чутливості хворого при обов'язковім ретельнім спостереженні за хворим після введення антибіотиків. З появою алергійних реакцій антибіотик скасовують.

Імунодепресивна дія. Наприклад, левоміцетин пригнічує антитілоутворення, тетрациклін гнобить фагоцитоз. В останні роки при операціях по пересадженню органів і тканин дуже широко застосовують циклоспорин, що перешкоджає їхньому відторгненню. Цей препарат був отриманий як протигрибковий антибіотик, але його Імунодепресивна дія на Т-систему значно перевершило його антимікробні властивості. Багато антибіотиків впливають на різні ланки імунної системи, що викликає необхідність призначати їх дуже обережно.

Крім безпосередньої дії на імунну систему, антибіотики при формуванні імунітету можуть з'явитися причиною недостатнього антигенного впливу микроорганизмої в результаті застосування антибіотиків мікроорганізми гинуть перш, ніж устигають виконати свою антигенну функцію. Внаслідок цього не виробляється повноцінний імунітет, що приводить до переходу захворювання в хронічну форму, виникненню реінфекцій і рецидивів. Подібний ефект спостерігається при скарлатині, черевному тифі й інших захворюваннях.

Для профілактики даного ускладнення можна использоваті імуноантибіотикотерапію (спільне застосування антибіотика й відповідної вакцини). У результаті дії антибіотика гинуть збудники захворювання, дія вакцини приводить до формування імунітету.

Дія антибіотиків на мікроорганізми. Крім несприятливого побічного впливу на макроорганізм, антибіотики можуть викликати небажані для людини зміни самих мікроорганізмів.

По-перше, у мікроорганізмів можуть змінюватися морфологічні, біохімічні й інші властивості. Наприклад, наслідком антибіотикотерапії може бути утворення L-форм бактерій. Мікроорганізми зі зміненими властивостями важко розпізнавати, і, отже, складно поставити діагноз хворому, у якого вони виявлені.

По-друге, при лікуванні антибіотиками в бактерій формується придбана антибіотикорезистентність. Вроджена, або видова, стійкість властива бактеріям від народження й обумовлена таксономічними властивостями виду. Наприклад, пеніцилін не діє на мікоплазми, тому що в них немає пептидоглікана – мішені, на яку цей антибіотик впливає. Коли в популяції мікроорганізмів з'являються особини, які стійкі до більш високої концентрації антибіотика, чому інші, то говорять про формування придбаної стійкості. У деяких випадках серед бактерій утворюються антибіотикозалежні форми.

Антибіотикостійкі бактерії з'являються незалежно від застосування даного антибіотика; можливе існування антибіотикорезистентних особин до тем препаратам, які ще не створені. Використання нового антибіотика призводить до загибелі антибіотикочутливих і поширенню антибіотикостійких бактерій, тобто антибіотик відіграє роль селективного фактора. Звичайно вже через 1-3 року після створення й застосування нового препарату з'являються стійкі до нього бактерії, а через 10-20 років формується повна резистентність. Немає жодного антибіотика, до якого не виникали б стійкі форми.

Проблему придбаної стійкості можна розглядати із двох сторін: генетичної й біохімічної.

Генетичні аспекти придбаної стійкості. Виникнення антибіотикорезистентності може бути пов'язане зі змінами в самій бактеріальній хромосомі, що виникають у результаті мутацій. Такий вид стійкості називається хромосомною стійкістю. Звичайно в результаті мутації в бактерій виникає резистентність до одному антибіотику. Передаватися хромосомна стійкість може при всіх видах генетичного обміну. Крім того, можливе формування нехромосомної стійкості, що спостерігається значно частіше. Нехромосомна резистентність пов'язана з наявністю R-плазміди – фактора множинної лікарської резистентне.. R-плазміда несе відразу кілька генів, відповідальних за стійкість до декільком антибіотикам. Бактеріальна клітина може мати трохи різних R-плазмід, що обумовлює виникнення полірезистентних штамів. R-плазміди можуть передаватися від бактерії до бактерії за допомогою кон'югації або трансдукції, можлива й міжвидова передача нехромосомної стійкості. Певну роль у виникненні нехромосомної стійкості відіграють транспозони. Існують три умови, при яких антибіотик може виявити бактерицидну або бактеріостатичну дія на мікробну клітину:

§ антибіотик повинен проникнути в клітину;

§ антибіотик повинен вступити у взаємодію з так званою мішенню, тобто структурою, яка виконує важливу для життєдіяльності бактерій функцію (наприклад, бактеріальною рибосомою, ДНК і ін.) і придушити цю функцію;

§ антибіотик повинен при цьому зберегти свою структуру.

Якщо одне із цих умов не виконується, бактерія здобуває стійкість.При передачі генетичної інформації клітина здобуває гени, відповідальні за синтез тих або інших ферментів, у результаті в клітині відбувається зміна звичайних біохімічних реакцій і порушуються умови, необхідні для дії антибіотика.

Біохімічні механізми придбаної стійкості. По-перше, може змінюватися проникність клітинних мембран для антибіотика, як це спостерігається, наприклад, при виникненні резистентності бактерій до тетрацикліну. По-друге, відбуваються зміни мішені. Так, стійкість до стрептоміцину виникає внаслідок зміни рибосомального білка, до якого звичайно приєднується стрептоміцин. У тому й іншому випадку формування резистентності пов'язане з передачею маркерів, що перебувають у бактеріальній хромосомі. Однак основний біохімічний механізм виникнення антибіотикорезистентності – поява ферментів, що перетворюють активну форму антибіотика в неактивну. У результаті їх дії може відбуватися, наприклад, фосфорилювання стрептоміцину або ацетилування левоміцетину. Але найважливішу роль у процесі утвору стійкості відіграють пепдтидази – ферменти, що викликають гідроліз антибіотиків.

До них відносться, наприклад, β-лактамази, які руйнують β-лактамне кільце. Так, до 98 % стафілококів утворюють одну з β-лактамаз – пеніциліназу й тому мають стійкість до пеніциліну. Утворення цих ферментів пов'язане з R-плазмідами й транспозонами.

Проблема антибіотикорезистентності, особливо проблема R-плазмід, надзвичайно важлива. Її рішення буде визначати можливість використання антибіотиків у майбутньому. Попередити розвиток антибіотикорезистентності не можна, однак необхідно дотримуватися деяких правил, щоб цю проблему не збільшувати: застосовувати антибіотики строго за показниками; обережно використовувати їх із профілактичною метою; через 10-15 днів антибіотикотерапії з обліком того, що в мікроорганізмів звичайно існує перехресна стійкість до антибіотиків однієї групи, робити зміну антибіотика однієї групи на антибіотик іншої групи; по можливості використовувати антибіотики вузького спектра дії; через певний час робити зміну антибіотика не тільки у відділенні, лікарні, але й регіоні; обмежено застосовувати антибіотики у ветеринарії. У тому випадку, якщо бактерії виробляють β-лактамазу, можна усунути її дія, застосовуючи інгібітори β-лактамаз – сульбактам, тазобактам, клавуланову кислоту. Ще одним негативним ефектом антибіотикотерапії є інактивація інших лікарських препаратів. Наприклад, еритроміцин стимулює вироблення ферментів печінки, які руйнують багато ліків.

Принципи раціональної антибіотикотерапії

Мікробіологічний принцип. Антибіотики слід застосовувати тільки за показниками, коли захворювання викликане мікроорганізмами, у відношенні яких існують ефективні препарати. Для їхнього добору необхідно до призначення лікування побрати у хворого матеріал для дослідження, виділити чисту культуру збудника й визначити його чутливість до антибіотиків.Чутливість до антибіотиків, або антибіотикограму, визначають за допомогою методів розведення й дифузії (до них ставиться метод паперових дисків). Методи розведення є більш чутливими: з їхньою допомогою з'ясовують, який антибіотик ефективний стосовно даного мікроорганізму, і визначають його необхідну кількість – мінімальну гнітючу концентрацію (МПК).

Фармакологічний принцип. При призначенні антибіотика необхідно визначити правильне дозування препарату, необхідні інтервали між уведенням лікарського засобу, тривалість антибіотикотерапії, методи введення. Слід знати фармакокінетику препарату, можливості комбінації різних лікарських засобів. Як правило, лікування інфекційних хвороб проводиться за допомогою одного антибіотика (моноантибіотикотерапія). При захворюваннях із тривалим плином (підгострий септичний ендокардит, туберкульоз і ін.) для попередження формування антибіотикорезистентності застосовують комбіновану антибіотикотерапію.

Клінічний принцип. При призначенні антибіотиків ураховують загальний стан хворих, вік, підлога, стан імунної системи захворювання, що супроводжують, наявність вагітності.

Епідеміологічний принцип. При доборі антибіотика необхідно знати, до яких антибіотиків стійкі мікроорганізми в середовищі, що оточує хворого (відділення, лікарня, географічний регіон). Поширеність стійкості до даного антибіотика не залишається постійної, а змінюється залежно від того, наскільки широко використовується антибіотик.

Фармацевтичний принцип. Необхідно враховувати строк придатності й умови зберігання препарату, тому що при його тривалім і неправильної зберіганні утворюються токсичні продукти деградації.

Дата добавления: 2014-01-07