Патология иммунной системы при ревматических заболеваниях

Иммунная система представляет собой разветвленную систему обеспечения постоянства внутренней среды организма и устране­ния веществ с чужеродной или неизвестной генетической инфор­мацией.

Иммунная система человека состоит из неспецифического (врожденного, или естественного) и адаптивного (специфическо­го) звеньев. К первому из них относятся нейтрофилы, моноциты (макрофаги), тучные клетки (базофилы), а также эозинофилы, тромбоциты и особенно так называемые естественные киллеры. Защитная роль эозинофилов, по-видимому, невелика. Имеются данные о том, что их дегрануляция приводит к некоторому подав­лению воспалительного процесса и к торможению миграции нейтрофилов в ткани. Тромбоциты, помимо участия в гемокоагуляции, способны в ответ на повреждение эндотелия вырабатывать фак­торы, облегчающие миграцию нейтрофилов из кровеносного русла в воспалительный очаг, а также активирующие комплемент. Есте­ственные киллеры занимают важное место в звене естественного иммунитета. Это мононуклеарные клетки, которые уже при первом контакте (т. е. без предшествующей сенсибилизации) неспецифи­чески разрушают вирусы и опухолевые ткани. Они не обладают признаками Т и В-лимфоцитов. Одни авторы склонны относить их к лимфоцитам, другие — к моноцитарной линии.

В патогенезе диффузных болезней соединительной ткани ос­новное значение придается специфическому звену иммунной сис­темы. Ее основные клетки — лимфоциты — гетерогенны, и их раз­личные субпопуляции отличаются как функционально, так и по антигенному составу и особенностям структуры. Главными клас­сами этих иммунокомпетентных клеток являются В-лимфоциты и их прямые производные — плазматические клетки, ответствен­ные за гуморальные иммунные реакции (продукцию антител), и Т-лимфоциты, обеспечивающие реакции клеточного иммунитета, включающие, в частности, противоопухолевый и трансплантацион­ный иммунитет.

Т и В-лимфоциты имеют общего предшественника — стволо­вую клетку костного мозга, которая является родоначальной и для всех остальных клеток крови. Однако конкретные пути развития разных классов лимфоцитов неодинаковы. Стволовые клетки, по­падая в вилочковую железу, благодаря стимулирующему действию тимического гормонального фактора — тимозина — при дальней­шем размножении дают начало Т-лимфоцитам, которые после по­вторного поступления в циркуляцию заселяют тимусзависимыем зоны лимфатических узлов и селезенки. В дальнейшем размноже­ние Т-лимфоцитов происходит именно в этих зонах.

Орган, в котором осуществляется комитирование стволовых клеток в В-лимфоциты, точно известен лишь у птиц — сумка Фаб­рициуса. Предполагалось, что ее эквивалентом у человека и вооб­ще у млекопитающих могут быть групповые лимфатические фол­ликулы (пейеровы бляшки кишечника), аппендикс, лимфоидное глоточное кольцо. Однако в последние годы большинство авторов полагают, что таким органом у человека является костный мозг, т. е. стволовые клетки получают соответствующий стимул для трансформации в В-клетки (по-видимому, за счет взаимодействия с клеточным микроокружением), не покидая костного мозга. По­томки этих родоначальных В-клеток превращаются в В-лимфоциты, заселяющие Взависимые зоны селезенки и лимфатических узлов, в которых они размножаются и из которых поступают в лимфо и гемоциркуляцию.

Т- и В-системы существенно различаются характером взаимо­действия с антигеном в процессе собственно иммунной реакции. В-клетки оказывают конечный эффект как бы опосредованно — за счет влияния продуцируемых ими антител, относящихся к од­ному из известных классов иммуноглобулинов. В В-клетках гене­тически запрограммирована способность реагировать с антигенами. На своей поверхности они имеют специфические рецепторы (мо­лекулы иммуноглобулинов), способные взаимодействовать лишь с каким-либо одним (максимум — с двумя) конкретным антиге­ном. Антиген, попадая в организм, реагирует только с теми В-лимфоцитами, которые «распознают» его своими поверхностными ре­цепторами. Такое взаимодействие приводит к стимуляции соответ­ствующих В-лимфоцитов, которые, проходя через ряд промежу­точных клеток, трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие 5 основных классов иммуноглобулинов: М, G, А, D и Е. Два последних класса (D и Е) вырабатываются в организме в очень малых количествах. Иммуноглобулины, реагируя с соот­ветствующим им антигеном, образуют с ним иммунные комплексы, которые могут в ряде случаев откладываться в тканях организма и приводить к их повреждению.

Молекула иммуноглобулина любого класса состоит из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей, причем тяжелые цепи специфичны для каждого класса (т. е. существует 5 типов их), а легкие цепи неспецифичны (они представлены только двумя типами). В структуре каждой молекулы иммуноглобулина выде­ляют два идентичных участка, способных взаимодействовать с антигеном (Fab), и один участок, реагирующий с коплементом (Fc). Фиксация комплемента на этом участке происходит после образования иммунного комплекса.

Т-клетки реагируют с антигеном путем прямого контакта, хотя при этом выделяется и ряд химических медиаторов (лимфокинов), обладающих цитотоксическим, хемотаксическим, митогенным и т. д. свойствами. Одним из важнейших достижений иммунологии за последние годы было выделение 4 субпопуляций Т-лимфоцитов — хелперов, супрессоров, киллеров и эффекторов аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа (ГЗТ). Их функции совершенно раз­личны.

Т-хелперы в результате кооперации с В-клетками значительно повышают продукцию последними антител. Существует мнение, что на многие антигены (так называемые тимусзависимые анти­гены) антитела без участия Т-хелперов вообще не вырабатыва­ются.

Т-супрессоры дают противоположный эффект, тормозя выра­ботку антител В-клетками. Иммунная толерантность, т. е. отсут­ствие продукции антител на вещества с антигенными свойствами, связывается именно с функцией Т-супрессоров. Очень большое значение придается этим клеткам в торможении возможных аутоиммунных гуморальных реакций, поскольку и у здоровых людей в небольших количествах вырабатываются аутоантитела (для свя­зывания и транспортировки ряда крупномолекулярных продуктов метаболизма). Т-супрессоры препятствуют избыточной продукции этих аутоантител, поскольку без такого торможения повышенный уровень «нормальных» аутоантител способен привести к тканевым поражениям.

При попадании в организм веществ с чужеродной генетической информацией (например, микробов) функция супрессоров подав­ляется и стимулированные хелперами В-клетки вырабатывают антитела против чужеродных антигенов.

Третья субпопуляция Т-лимфоцитов (Т-киллеры) осуществля­ет основную эффекторную функцию клеточного иммунитета. Именно эти клетки являются главными контролерами постоянства антигенного состава организма, уничтожая вирусы, некоторые бактерии и патогенные грибы, клетки злокачественных опухолей и трансплантатов. Предполагается, что в результате соматических мутаций у каждого человека ежедневно появляются тысячи кле­ток с возможными злокачественными потенциями, но Т-киллеры уничтожают их в связи с молекулярными различиями в геноме.

Основная патогенная роль при аутоиммунных заболеваниях также приписывается Т-киллерам.

Эффекторы ГЗТ были открыты относительно недавно и пред­ставляют собой наименее изученную субпопуляцию Т-лимфоцитов. Эти клетки продуцируют гуморальные медиаторы, ответствен­ные за реакции гиперчувствительности замедленного типа к бел­ковым антигенам и гаптенам, в том числе микробного происхож­дения (в частности, к туберкулину). Одним из указанных гумо­ральных медиаторов является сравнительно неплохо изученный фактор торможения миграции макрофагов, фиксирующий макро­фаги в очагах иммунного воспаления. Киллеры и эффекторы ГЗТ обладают определенным функциональным сходством.

Различия между субпопуляциями Т-лимфоцитов не только функциональные. В хелперах закономерно присутствует антиген CD4 (определяемый с помощью соответствующей моноклональной антисыворотки), а супрессорам и киллерам свойственно наличие антигена CD8. Кроме того, супрессоры оказались более крупными и тяжелыми, чем остальные Т-лимфоциты, что позволяет отделять их посредством центрифугирования или осаждения в специально подобранных средах. Наименьшим диаметром обладают киллеры.

Высказывается мнение, что среди В-клеток также можно выде­лить киллеры и супрессоры, но характеристика этих клеток и до­казательства их существования пока недостаточно четкие.

Непосредственные тканевые повреждения при ревматических болезнях весьма часто вызываются отложениями в тканях иммун­ных комплексов. При этом антигеном могут быть как собственно компоненты организма (аутоантигены), так и экзогенные веще­ства (в частности, при ревматизме большое значение придается стрептококковым антигенам). Иммунные комплексы активируют рассмотренную выше систему комплемента, которая вызывает воспалительную реакцию за счет повышения проницаемости ка­пилляров, хемотаксиса нейтрофилов и их фагоцитарной активнос­ти. Из разрушающихся нейтрофилов, фагоцитировавших иммун­ные комплексы, выделяются лизосомные ферменты, усиливающие воспалительный процесс. В этом же направлении действуют вазоактивные амины, освобождающиеся из тромбоцитов и базофилов в результате взаимодействия активированного комплемента с эти­ми клетками. Некоторые типы иммунных комплексов обладают цитотоксичностью по отношению к тканям, с которыми они кон­тактируют.

Иммунное воспаление может вызываться и сенсибилизирован­ными Т-лимфоцитами (киллерами и эффекторами ГЗТ). При их взаимодействии с соответствующими антигенами, в частности с антигенами на поверхности клеток«мишеней», выделяются лимфокины, приводящие к развитию воспаления и к повреждению тканей.

По-видимому, независимо от характера иммунного воспаления (т. е. вызванного как гуморальными, так и клеточными механиз­мами), оно поддерживается также неспецифическими медиатора­ми воспаления, которые образуются нейтрофилами и макрофага­ми, привлеченными в очаги тканевых повреждений. Среди них большое значение придается описанным ранее простагландинам, лейкотриенам и активированным кислородным радикалам.

Учение о гетерогенности лимфоидной системы позволило глуб­же представить себе возможности развития аутоиммунных, в том числе ревматических заболеваний, среди которых наиболее реаль­ными в настоящее время считаются следующие:

1. Снижение функции Т-супрессоров (врожденное, в связи с вирусной инфекцией и т. д.). В результате этого начинает преоб­ладать стимулирующее влияние Т-хелперов, в том числе и на те В-клетки, которые вырабатывают «нормальные» аутоантитела. Ко­личество последних нарастает и достигает критического уровня, выше которого наступает повреждение собственных тканей. Подобный механизм, возможно, принимает определенное учас­тие в развитии ряда системных болезней соединительной ткани, в частности СКВ и ревматоидного артрита.

2. Изменение антигенных свойств различных компонентов организма (чаще всего белков) за счет: а) изменения структуры под влиянием внешних воздействий — химических (микробные ферменты, лекарства.) или физических (ожоги); б) образования комплексных антигенов (например, собственный сывороточный белок — экзогенный лекарственный препарат); в) обнажения за­маскированных антигенных детерминант собственных тканей, которые ранее были скрыты от иммунокомпетентных клеток внешними структурами молекулы (в случае разрушения этих внешних слоев — в частности, при инфекционных процессах).

Во всех этих случаях лимфоидные клетки воспринимают не­сколько измененные тканевые компоненты как «не свое» и разви­вают против них иммунные реакции посредством продукции соот­ветствующих антител, Т-киллеров и эффекторов ГЗТ. Однако отличия изменившихся компонентов от нормальных часто бывают настолько невелики, что антитела и киллеры повреждают одновре­менно и нормальные ткани, т. е. реакция оказывается по существу аутоиммунной.

Аналогичный механизм допускается при развитии ревматизма, нефрита, некоторых форм гемолитических анемий, лейкопений, тромбоцитопений.

3. Поступление в кровь компонентов тех органов, которые в эмбриогенезе развиваются в изоляции от лимфоидной системы и к антигенам которых в связи с этим не развивается иммунная толерантность. К таким органам относятся хрусталик, щитовидная железа, семенники, в меньшей степени — нервная система. При их повреждениях (например, травматических) компоненты данных органов попадают в кровоток и впервые вступают в контакт с лим­фоидной тканью, которая развивает по отношению к ним гумо­ральные и клеточные иммунные реакции. Основное патогенное значение при этом имеют не циркулирующие аутоантитела, а Т-киллеры и эффекторы ГЗТ. Описанный механизм играет важней­шую роль в развитии аутоиммунных тиреоидитов и энцефалитов, а также симпатического офтальмита. Существо последнего заклю­чается в том, что травма одного хрусталика приводит к поступле­нию продуктов его распада в кровь и выработке против них Т-киллеров, которые одновременно повреждают и второй, здоровый, хрусталик. В результате развивается двусторонняя слепота.

4. Соматические мутации в основных иммунокомпетентчых клетках — лимфоцитах, в связи с чем они из-за микроразличий в геноме воспринимают собственные ткани организма как «не свое» и развивают против них иммунные реакции (как гуморальные, так и клеточные). У здоровых людей клетки-мутанты уничтожа­ются нормальными Т-киллерами. Поэтому для выживания, проли­ферации и функционирования «запретных клонов», мутировавших клеток необходимо исходное ослабление функции нормальных Т-киллеров. Возникновение «запретных клонов» лимфоидных кле­ток, по современным представлениям, играет важную роль в патоге­незе таких заболевании, как ревматоидный артрит, СКВ и, возмож­но, ревматизм (непрерывно рецидивирующие формы).

Изложенные данные имеют серьезное практическое значение, поскольку они привели к поискам новых возможностей в терапии аутоиммунных заболеваний (в том числе ревматических). В их лечении применяют прежде всего иммунодепрессивные методы, подавляющие патологически повышенную активность иммунокомпетентных клеток, но также делаются попытки использовать иммуностимуляторы (в частности, левамизол и препараты гормона вилочковой железы — Т-активин, тималин и др.), повышающие функциональную активность нормальных Т-лимфоцитов, в том числе киллеров и супрессоров.

Конкретные механизмы иммунного повреждения тканей имеют для ревматологии особенно большое значения. Эти механизмы являются существенными компонентами патогенеза основных рев­матических заболеваний, причем при различных нозологических формах они выражены неодинаково. Следует иметь в виду, что все они лишены строгой нозологической специфичности и по су­ществу оказываются производными нормальных защитных функ­ций иммунной системы. Реакции последней в случаях их избыточ­ной выраженности или длительности становятся патологическими. Нетрудно видеть, что конечными эффекторными звеньями рас­сматриваемых иммунопатологических механизмов в ряде случаев бывают описанные ранее системы медиации воспаления. Они могут активироваться различными путями, но для ревматологии иммун­ный механизм их активирования является основным.

Выделяют несколько типов иммунного повреждения тканей.

Тип I — анафилактический, возникающий в результате осво­бождения активных веществ из тучных клеток или базофилов вследствие связывания антигена фиксированными на поверхности этих клеток антителами класса IgE. Повреждающими факторами служат рассмотренные выше медиаторы тучных клеток. Характер­ными клиническими проявлениями этого типа бывают (в зависи­мости от уровня сенсибилизации): анафилактический шок, кра­пивница, так называемая ангиоэдема (отличающаяся от крапивни­цы более глубоким местным отеком с вовлечением в процесс под­кожной клетчатки), аллергический ринит, дерматит, бронхиальная астма. При ревматических болезнях этот тип иммунного повреж­дения не имеет заметного самостоятельного значения, но в ряде случаев может наблюдаться (особенно при развитии лекарствен­ной аллергии, если в ответ на сенсибилизирующее действие посту­пающего в организм лекарственного препарата вырабатываются антитела класса IgE).

Тип II — цитотоксические реакции, при которых антитела типа IgG или IgM реагируют с соответствующими антигенными детер­минантами клеточных мембран или тканей. Если в этой реакции участвуют IgM, то повреждение развивается в результате того, чтокомплекс IgM с антигеном активирует комплемент, подробно рас­смотренный ранее. Если же с антигеном реагирует IgG, то ткане­вое повреждение возможно как за счет активации комплемента, так и вследствие привлечения фагоцитов (макрофаги и нейтрофилы имеют рецепторы для IgG, но не для IgM). Поэтому они свя­зываются с IgG, находящимися на поверхности клеток и тканей (в результате реакции с их антигенами), в связи с чем ткани по­вреждаются ферментами фагоцитов. Так, при иммунной гемолитической анемии эритроциты, покрытые антителами класса IgG, связываются с макрофагами (преимущественно в селезенке и дру­гих органах ретикулоэндотелиальной системы). Макрофаги уда­ляют часть мембраны эритроцитов, в связи с чем последние посту­пают в кровоток с уменьшенной осмотической резистентностью и повышенной «хрупкостью», что и оказывается непосредственной причиной гемолиза.

Клиническими примерами иммунного повреждения типа II яв­ляются иммунные гемолитические анемии (в частности, вызван­ные пенициллином, фиксированным на мембране эритроцитов), трансфузионные реакции, эритробластоз плода, иммунные тромбоцитопении и, что особенно важно для ревматологии — синдром Гудпасчера, при котором повреждающие антитела развиваются по отношению к антигенам основной мембраны почечных капил­ляров и сосудов легкого.

Тип III — патологические реакции, вызванные отложением иммунных комплексов антиген — антитело. Этот тип имеет весьма большое значение при ревматических болезнях. Узловой повреж­дающей системой здесь оказывается активация комплемента в результате его взаимодействия с иммунными комплексами. Этапы патологического процесса могут быть представлены следующим образом. Отложение иммунных комплексов приводит к активации комплемента, в ходе которой вырабатываются вазоактивные и хемотаксические вещества, обусловливающие расширение сосудов и привлечение нейтрофилов. Последние фагоцитируют иммунные комплексы, причем во внеклеточную среду из фагоцитов выделя­ются токсичные дериваты кислорода и лизосомальные ферменты, повреждающие окружающие ткани и тем самым вызывающие вос­паление. Кроме того, возможно и непосредственное повреждение клеток (в том числе синовиальных) за счет цитолитического дей­ствия активированного комплемента.

Общее активирование системы комплемента происходит при СКВ, септическом эндокардите, опухолях; местное (в полости вос­паленных суставов) — при ревматоидном артрите.

На примере системы комплемента особенно заметно отсутствие резкой границы между повреждающими и чисто защитными функ­циями иммунной системы, поскольку активирование комплемента имеет серьезное значение в уничтожении патогенных бактерий.

Тип IV — клеточные иммунные реакции, при которых ткане­вые повреждения реализуются определенными популяциями Т-лимфоцитов — киллерами и эффекторами аллергии («гиперчувствительности») замедленного типа. Эти клетки, реагируя с теми антигенами, к которым они были сенсибилизированы, выделяют ряд химических веществ — лимфокинов. Последние способны вы­зывать развитие воспаления за счет повышения проницаемости капилляров и своих хемотаксических свойств, проявляющихся привлечением в очаг воспаления нейтрофилов, макрофагов и новых количеств лимфоцитов при одновременном стимулировании функ­циональной активности этих клеток. Непосредственное цитотоксическое влияние оказывают как сами Т-лимфоциты, так и активи­рованные и привлеченные ими макрофаги.

Клеточные иммунные реакции имеют существенное значение в патогенезе ревматоидного артрита, тиреоидита Хашимото, реак­ций типа «трансплантат против хозяина». Очевидна также их важ­нейшая роль в поддержании гомеостаза организма, в том числе в осуществлении иммунитета к туберкулезу, вирусным и грибковым инфекциям и к злокачественным опухолям.

Своеобразным вариантом IV типа иммунного повреждения тканей является так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность. При данном варианте с клеткоймишенью (опу­холевой и т. д.) на первом этапе реагирует специфический IgG, затем сюда же привлекаются эффекторные лимфоциты или мак­рофаги, имеющие рецепторы к Fcфрагменту IgG и соединяющие­ся с ним уже без иммунологической специфичности. Именно эти вторично привлеченные клетки («клетки К») убивают клеткуми­шень. Клиническое значение данного варианта реакций пока не­достаточно изучено. Не выяснено также, какой тип лимфоцитов в них участвует. Полагают, что речь, возможно, идет о так назы­ваемых нулевых клетках, несущих на своей поверхности рецепто­ры к Fcфрагменту, но не имеющих характерных признаков ни Т, ни В-лимфоцитов.

Тип V — нейтрализация антителами биологически активных ве­ществ, что приводит к выпадению их функций в организме. Из­вестны антитела к витамину Bi2 с развитием мегалобластической анемии, к VIII фактору свертывания с расстройствами коагуляции, к рецепторам инсулина (клиническая картина сахарного диабета), рецепторам ацетилхолина, что приводит к возникновению миасте­нии. При ревматических заболеваниях этот тип иммунопатологии не имеет большого значения. В то же время следует иметь в виду, что при СКВ данный механизм у некоторых больных может иг­рать важную роль. Возможна, например, повышенная кровоточи­вость вследствие продукции антител к различным компонентам свертывающей системы.

Материалы данной главы свидетельствуют о многообразии и сложности биологических механизмов генерации воспаления, в том числе иммунных. Кардинальное значение в его развитии име­ют как гуморальные, так и клеточные системы, причем их взаимодействие во многом еще не раскрыто. В возникновении острого воспаления главную роль играют нейтрофилы. В то же время учас­тие макрофагов и фибробластов во многом определяет течение хронического воспаления. Очевидно также, что нарушение функ­ции иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) может иметь пер­вичное значение в развитии иммунного воспаления при диффуз­ных заболеваниях соединительной ткани.

Частные закономерности развития иммунных нарушений и воспалительного процесса, определяющие нозологическое своеоб­разие конкретных диффузных заболеваний соединительной ткани, излагаются в соответствующих разделах.

Глава 2. Лекарственная антиревматическая терапия

В главе рассматриваются основные группы лекарственных пре­паратов, применяемых при ревматических заболеваниях и имею­щих в ревматологии универсальное значение. В особой степени это относится к противовоспалительным средствам, которые (прежде всего кортикостероиды) широко используются при всех диффузных болезнях соединительной ткани. С методологических позиций наиболее целесообразно подробное рассмотрение основ­ных препаратов в одной главе, что позволяет лучше ориентиро­ваться при сопоставлении их свойств, лечебного действия и пере­носимости, а тем самым наиболее рационально осуществлять выбор медикаментов для индивидуальной терапии. Конкретные методы и схемы терапии при отдельных заболеваниях более по­дробно приводятся в соответствующих разделах.

Дата добавления: 2014-11-20