КАТЕГОРИИ: Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748) |
КОД ПО МКБ-10. Митохондриальные болезни
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Митохондриальные болезни Митохондриальные болезни — большая гетерогенная группа наследственных заболеваний и патологических состояний, обусловленных нарушениями структуры, функций митохондрий и тканевого дыхания. По данным зарубежных исследователей, частота этих заболеваний у новорождённых составляет 1:5000. Нарушения обмена веществ, класс IV, Е70-Е90. Изучение природы этих патологических состояний было начато в 1962 г., когда группа исследователей описала больную 30 лет с нетиреоидным гиперметаболизмом, мышечной слабостью и высоким уровнем основного обмена. Было высказано предположение о связи этих изменений с нарушением процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях мышечной ткани. В 1988 г. другие учёные впервые сообщили об обнаружении мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК) у больных с миопатией и оптической нейропатией. Спустя 10 лет были найдены мутации ядерных генов, кодирующих комплексы дыхательной цепи у детей раннего возраста. Таким образом, сформировалось новое направление в структуре детских болезней — митохондриальная патология, митохондриальные миопатии, митохондриальные энцефаломиопатии. Митохондрии — внутриклеточные органеллы, присутствующие в виде нескольких сотен копий во всех клетках (кроме эритроцитов) и продуцирующие АТФ. Длина митохондрии 1,5 мкм, ширина 0,5 мкм. Их обновление происходит непрерывно на протяжении всего клеточного цикла. Органелла имеет 2 мембраны — внешнюю и внутреннюю. От внутренней мембраны внутрь отходят складки, называемые кристами. Внутреннее пространство заполняет матрикс — основное гомогенное или тонкозернистое вещество клетки. В нём содержатся кольцевая молекула ДНК, специфические РНК, гранулы солей кальция и магния. На внутренней мембране фиксированы ферменты, участвующие в окислительном фосфорилировании (комплекс цитохромов Ь, с, а и аЗ) и переносе электронов. Это энергопреобразующая мембрана, которая превращает химическую энергию окисления субстратов в энергию, которая накапливается в виде АТФ, креатинфосфата и др. На наружной мембране сосредоточены ферменты, участвующие в
транспорте и окислении жирных кислот. Митохондрии способны к самовоспроизведению. Основная функция митохондрий — аэробное биологическое окисление (тканевое дыхание с использованием клеткой кислорода) — система использования энергии органических веществ с поэтапным её высвобождением в клетке. В процессе тканевого дыхания происходит последовательный перенос ионов водорода (протонов) и электронов через различные соединения (акцепторы и доноры) на кислород. В процессе катаболизма аминокислот, углеводов, жиров, глицерола образуются углекислый газ, вода, ацетил-коэнзим А, пиру ват, оксалоацетат, кетоглутарат, которые затем вступают в цикл Кребса. Образовавшиеся ионы водорода акцептируются адениннуклеотидами — адениновыми (NAD+) и флавиновыми (FAD+) нуклеотидами. Восстановленные коферменты NADH и FADH окисляются в дыхательной цепи, которая представлена 5 дыхательными комплексами. В процессе переноса электронов накапливается энергия в виде АТФ, креатин- фосфата и других макроэргических соединений. Дыхательная цепь представлена 5 белковыми комплексами, которые осуществляют весь сложный процесс биологического окисления (табл. 10-1): • 1-й комплекс — NADH-убихинон-редуктаза (этот комплекс состоит из 25 полипетидов, синтез 6 из которых кодируется мтДНК); • 2-й комплекс — сукцинат-убихинон-оксидоредуктаза (состоит из 5-6 полипептидов, включая сукцинатдегидрогеназу, кодируется только мтДНК);
• 3-й комплекс — цитохром С-оксидоредуктаза (переносит электроны от коэн- зима Q на комплекс 4, состоит из 9-10 белков, синтез одного из них кодируется мтДНК); • 4-й комплекс — цитохромоксидаза [состоит из 2 цитохромов (а и аЗ), кодируется мтДНК]; • 5-й комплекс — митохондриальная Н+-АТФаза (состоит из 12-14 субъединиц, осуществляет синтез АТФ).
Кроме того, электроны 4 жирных кислот, подвергающихся р-окислению, переносит электронпереносящий белок. В митохондриях осуществляется ещё один важный процесс — (5-окисление жирных кислот, в результате которого образуется ацетил-КоА и эфиры карнитина. В каждом цикле окисления жирных кислот происходят 4 энзиматические реакции. Первый этап обеспечивают ацил-КоА-дегидрогеназы (коротко-, средне- и длинноцепочечные) и 2 переносчика электронов. В 1963 г. было установлено, что митохондрии имеют собственный уникальный геном, наследуемый по материнской линии. Он представлен единственной небольшой кольцевой хромосомой длиной 16 569 п.н., кодирующей 2 рибосомальные РНК, 22 транспортные РНК и 13 субъединиц ферментных комплексов электронно- транспортной цепи (семь из них относятся к комплексу 1, один — к комплексу 3, три — к комплексу 4, два — к комплексу 5). Большинство митохондриальных белков, участвующих в процессах окислительного фосфорилирования (около 70), кодируются ядерной ДНК и лишь 2% (13 полипетидов) синтезируются в митохон- дриальном матриксе под контролем структурных генов. Строение и функционирование мтДНК отличается от ядерного генома. Во-первых, она не содержит интронов, что обеспечивает высокую плотность генов по сравнению с ядерной ДНК. Во-вторых, большинство мРНК не содержит 5'-3'- нетранслируемые последовательности. В-третьих, мтДНК имеет D-петлю, которая представляет собой её регуляторную область. Репликация представляет собой двухступенчатый процесс. Выявлены также отличия генетического кода мтДНК от ядерной. Особо следует отметить, что существует большое число копий первой. Каждая митохондрия содержит от 2 до 10 копий и более. Учитывая тот факт, что клетки могут иметь в своём составе сотни и тысячи митохондрий, возможно существование до 10 тыс. копий мтДНК. Она весьма чувствительна к мутациям и в настоящее время идентифицировано 3 типа таких изменений: точковые мутации белков, кодирующих мтДНК-гены (mit-мутации), точковые мутации мтДНК- тРНК-генов (sj/л-мутации) и крупные перестройки мтДНК (р-мутации).
В норме весь клеточный генотип митохондриального генома идентичен (гомо- плазмия), однако при возникновении мутаций часть генома остаётся идентичной, а другая — изменённой. Такое явление называется гетероплазмией. Проявление мутантного гена происходит тогда, когда количество мутаций достигает определённого критического уровня (порога), после чего наступает нарушение процессов клеточной биоэнергетики. Это объясняет то, что при минимальных нарушениях в первую очередь будут страдать наиболее энергозависмые органы и ткани (нервная система, головной мозг, глаза, мышцы). КЛАССИФИКАЦИЯ Единой классификации митохондриальных заболеваний не существует из-за неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию и патогенез. Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный белок митохондриальной или ядерной ДНК. На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наследственных болезней. • Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК: о- дефекты транспортных субстратов;
❖ дефекты субстратов утилизации; о дефекты ферментов цикла Кребса; ❖ нарушение окислительного фосфорилирования; ❖ нарушения в дыхательной цепи;, дефекты импортации белков. • Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК: ❖ спорадические мутации; точковые мутации структурных генов; ❖ точковые мутации синтетических генов. • Митохондриальные болезни, связанные с нарушением межгеномных сигнальных эффектов: ❖ множественные делении митохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу; ❖ деплеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу. Выделяют также приобретённые митохондриальные болезни, связанные с воздействием токсинов, лекарств, старения. К настоящему времени достаточно хорошо изучен патогенез митохондриаль- ных болезней. В виде схемы его можно представить поэтапно следующим образом: транспорт субстратов, их окисление, цикл Кребса, функционирование дыхательной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Транспорт субстратов осуществляется с помощью специальных транспортных белков — транслоказ, которые переносят дикарбоновые кислоты, АТФ, АДФ, ионы кальция, глутамат и др. Основные субстраты митохондрий — пируват и жирные кислоты, транспорт которых обеспечивает карнитин-пальмитоил-трансфераза и карнитин. Окисление субстратов происходит при участии ферментов пируватдегидроге- назного комплекса, состоящего из 3 ферментов: пируватдегидрогеназы, липоат- ацетилтрансферазы и липоамид-дегидрогеназы с образованием ацетил-КоА, который включается в цикл Кребса. Утилизация жирных кислот происходит поэтапно в процессе (3-окисления. В ходе этих реакций образующиеся электроны переносятся в дыхательную цепь митохондрий. Полное разложение пирувата осуществляется в цикле Кребса, в результате которого образуются молекулы NAD и FAD, передающие свои электроны в дыхательную цепь. Последнюю образуют 5 мультифер- ментных комплексов, 4 из которых осуществляют транспорт электронов, а пятый катализирует синтез АТФ. Комплекс дыхательной цепи находится под двойным контролем ядерного и митохондриального геномов. С позиций патогенеза можно выделить 3 основные группы митохондриальных заболеваний. • Болезни процессов окислительного фосфорилирования. • Болезни р-окисления жирных кислот. • Дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса. С точки зрения ведущего биохимического дефекта митохондриальные болезни подразделяются на следующие группы. • Дефекты транспорта субстратов. ❖ Дефицит монокарбокситранслоказы. о- Нарушение транспорта карнитин-ацилкарнитина (первичная мышечная недостаточность карнитина, системная недостаточность карнитина, смешанные формы дефицита карнитина, вторичная карнитиновая недостаточность, недостаточность карнитпальмитоилтрансферазы 1 и 2, комбинированная недостаточность карнитина и карнитин-пальмитоилтрансферазы). • Дефекты утилизации субстратов. ❖ Дефекты окисления пиру вата: - недостаточность пируватдекарбоксилазы; - недостаточность дигидролипоилтрансацетилазы; - недостаточность дигидролипоилдегидрогеназы; - недостаточность пируватдегидрогеназы; - недостаточность пируваткарбоксилазы; - недостаточность карнитин-ацетилтрансферазы. Дефекты метаболизма свободных жирных кислот: дефекты р-окисления жирных кислот. • Дефекты дыхательной цепи. Дефекты NADH: KoQ-редуктазного комплекса (с нормальным уровнем кар- нитина и с карнитиновой недостаточностью). ❖ Дефекты KoQ цитохром b, cl-редуктазного комплекса (недостаточность KoQ-10, недостаточность Fe-S-протеинов, недостаточность цитохрома Ь, комбинированная недостаточность цитохромов b и cl). ❖ Недостаточность цитохрома а, аЗ. о Недостаточность цитохрома а, аЗ и Ь. • Дефекты накопления и передачи энергии. ❖ Нарушения окислительного фосфорилирования с гиперметаболизмом (болезнь Люфта). ❖ Нарушения окислительного фосфорилирования без гиперметаболизма. о Недостаточность митохондриальной АТФазы. Недостаточность адениннуклеотидтранслоказы. В настоящее время принята классификация по этиологическому принципу с выделением в каждой группе нескольких подгрупп заболеваний. Она наиболее обоснованна.
Дата добавления: 2015-06-04; Просмотров: 3211; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы! Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет |