Как нейтрализовать ренин-ангиотензиновую систему почек.

КАКОВА РОЛЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ (РАС) В ПАТОЛОГИИ ПОЧЕК?

РАС является ключевой системой, задействованной как в формировании самой артериальной гипертензии, так и в развитии патологии почек. Основным действующим звеном этой системы является мощный вазоконстрикторный пептид — ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает выраженное патологическое воздействие на те органы, в которых высока его локальная (тканевая) активность. Установлено, что локально-почечная концентрация ангиотензина II в тысячу раз превышает его содержание в плазме [7]. Аналогичная активность локальных РАС обнаружена в ткани сердца и эндотелии сосудов. Механизмы патогенного действия ангиотензина II обусловлены не только его мощным сосудосуживающим действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Перечень известных эффектов ангиотензина II в почках представлен на рис. 3.

В этой связи становится очевидным, что блокада локально-почечного ангиотензина II является реальным способом защиты почки и торможения процессов прогрессирования почечной недостаточности.

На современном этапе в клинической практике используют две группы препаратов, блокирующих РАС и локально-почечную активность ангиотензина II: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и селективные блокаторы рецепторов ангиотензина типа I (БРА) (рис. 4).

Ингибиторы АПФ блокируют образование ангиотензина II из ангиотензина I путем инактивации ангиотензинпревращающего фермента; напротив, БРА не препятствуют образованию ангиотензина II, но блокируют те рецепторы, через которые ангиотензин II осуществляет свое патологическое воздействие.

Максимальный нефропротективный эффект этих групп препаратов отмечается у больных сахарным диабетом с диабетической нефропатией. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международное общество гипертензиологов (ISH), а также Объединенный национальный конгресс США (JNC 7) в своих рекомендациях от 2003 г. единодушно признали, что иАПФ и БРА являются препаратами первого ряда для лечения и предупреждения прогрессирования диабетической патологии почек [8].

По данным Эндокринологического научного центра РАМН (Москва), наблюдение за пациентами с СД 1-го типа в течение 15 лет показало, что при неудовлетворительном контроле АД (> 145/95 мм рт.ст.) темп снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) составлял > 11 мл/мин в год, что приводило к развитию ХПН в среднем через 7–10 лет от начала протеинурии. В то же время при постоянном поддержании нормального уровня АД (< 125/83 мм рт.ст.) темп снижения СКФ не превышал 1,5 мл/мин в год, что сохраняло фильтрационную функцию почек в норме [9].

Эффективность иАПФ, используемых в клинической практике около 30 лет как нефропротекторы при диабетическом и недиабетическом поражении почек, изучена достаточно детально. Многочисленные данные клинических наблюдений различных нефрологических центров подтверждены контролируемыми многоцентровыми исследованиями: AIPRI (ACE Inhibition in the Progression of Renal Impairment) c использованием беназеприла, REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) с использованием рамиприла. Оба исследования позволяют сделать следующие выводы:

— лекарствами первой линии для нефропротекции являются препараты, обладающие свойством блокировать эффекты внутрипочечного ангиотензина II;

— эффективность нефропротекции определяется длительностью блокады почечного ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется максимально раннее назначение указанных препаратов, т.е. в фазу еще сохранной почечной функции;

— развитие почечной недостаточности не является противопоказанием для назначения иАПФ при возможности обеспечения постоянного контроля уровня креатинина и калия крови;

— постоянный прием этих препаратов при условии их хорошей переносимости и отсутствия эффекта ускользания позволяет продлить додиализный период жизни больных дополнительно на 3–5 лет.

В то же время опыт применения иАПФ показывает, что при длительном (практически постоянном) приеме этих препаратов у части больных отмечается так называемый эффект ускользания, т.е. ослабление антигипертензивной и нефропротективной активности препаратов. Наиболее вероятным объяснением этого феномена является существование альтернативного, независимого от ангиотензинпревращающего фермента пути образования ангиотензина II. Этот путь обеспечивается активностью другого фермента — химазы, которая преобразует ангиотензин I в ангиотензин II, минуя АПФ (рис. 4). Активность химазы очень высока в сердце (80 %), стенке сосуда (70 %) и почках (50 %). Это означает, что в почках только половина синтезированного ангиотензина II образуется за счет активности АПФ, а другая половина — за счет активности химазы. Более того, установлено, что в случае длительной высокосолевой диеты активность химазы возрастает до 90 %. Следовательно, при злоупотреблении солью иАПФ могут вовсе утратить свою эффективность, поскольку ангиотензин II почти полностью синтезируется за счет фермента химазы [10]. Именно поэтому исследователи-фармакологи пришли к необходимости создания новой группы препаратов — БРА, непосредственно блокирующих связывание ангиотензина II со своими рецепторами, в результате чего действие ангиотензина II нейтрализуется вне зависимости от пути его образования.

В настоящее время уже завершены многие международные клинические исследования, подтвердившие высокую кардио- и нефропротективную активность БРА: исследования LIFE и RENAAL с использованием лозартана, SCOPE с использованием кандесартана, VALIANT и MARVAL с применением вальсартана, IDNT и IRMA-2 с применением ирбесартана. Немалое количество исследований продолжается в настоящее время.

Долгое время оставался открытым вопрос о том, какая же группа препаратов — иАПФ или БРА — имеет преимущества в отношении нефропротекции в популяции в целом и у лиц с CД в частности. В 2004 г. завершилось 4-летнее международное рандомизированное исследование DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan аnd Enalapril) [11], в котором впервые была поставлена задача сравнить нефропротективную активность препарата из группы БРА телмисартана и препарата из группы иАПФ эналаприла у больных СД 2-го типа с начальной диабетической нефропатией. Это исследование также являлось первым, в котором динамическая оценка прогрессирования почечной патологии проводилась на основании прямого измерения скорости клубочковой фильтрации. Величина снижения СКФ через 5 лет (основная конечная точка исследования) была сходной в обеих группах наблюдения: 17 мл/мин/1,73 м2 в группе телмисартана и 15 мл/мин/1,73 м2 в группе эналаприла. При этом темп снижения СКФ в обеих группах к третьему году наблюдения замедлился до 2 мл/мин/год (рис. 5).

Результаты исследования DETAIL показали, что у больных СД 2-го типа с диабетической нефропатией применение телмисартана в дозе 80 мг/сутки не уступает по эффективности нефропротекции иАПФ эналаприлу в дозе 20 мг/сутки. Более того, переносимость телмисартана была выше, чем эналаприла: реже развивались побочные явления и кашель. Кроме того, было отмечено достоверное и сопоставимое в обеих группах снижение сердечно-сосудистой смертности.

Дата добавления: 2017-01-14