Тубулопатии с ведущим синдромом рахитоподобных изменений скелета

ВИТАМИН-Д РЕЗИСТЕНТНЫЙ РАХИТ (ФОСФАТ-ДИАБЕТ)

Синонимами заболевания являются: фосфат-диабет, семейный гипофосфатемический рахит, почечный рахит, синдром Олбрайта - Батлера - Блюмберга.

Классический тип витамин-Д-резистентного рахита имеет доминантный, сцепленный с хромосомой X тип наследования. Ген фосфат-диабета (HYP-ген) локализован на хромосоме Хр22. Молекулярно-генетические методы (использование ДНК-зондов), позволили выявить несколько мутантных локусов в этом гене, что определяет клинико-генетический полиморфизм этого заболевания. Важно подчеркнуть, что отец никогда не передает заболевание своим сыновьям, поскольку он им может передать только Y-хромосому.

Патогенетические механизмы развития заболевания включают:

1) первичный дефект реабсорбции фосфатов в почечных канальцах;

2) вторичное нарушение процессов активации витамина D;

3) сочетанный дефект реабсорбции кальция и фосфора в кишечнике и почках.

Согласно существующей гипотезе HYP-ген регулирует синтез фосфатного транспортного белка в эпителии проксимальных извитых канальцев почек, причем молекулярная структура этого белка определяется геном, картированным на хромосоме 5. Таким образом, генез заболевания связывается с выключением регуляторного гена Х-хромосомы для синтеза фосфат-транспортного белка. С этим дефектом сопряжено нарушение процессов синтеза 1,25-дигидроксивитамина в почках, хотя оно имеет вторичный характер.

Нарушения акгивного транспорта неорганических фосфатов в почечных канальцах создают их постоянный дефицит, что приводит к формированию рахитонодобных изменений скелета. Секреция паратиреоидного гормона (ГПТ) при фосфат-диабете обычно не изменена.

Клинические проявления. Ведущими признаками витамин-Д-резистентного рахита являются рахитоподобные изменения скелета, преимущественно нижних конечностей, по типу варусных деформаций и общий остеопсроз.. Эти изменения сопровождаются задержкой физического развития и нарушением походки ребенка («утиная походка»). Поражения скелета носят прогрессирующий характер и способствуют задержке становления статико-моторных функций больного ребенка.

При компьютерной томографии черепа у 50% больных обнаруживается аномалия Арнольда — Киари — эктопия миндалин мозжечка, их смещение в спинномозговой канал, но у большинства детей клинически она не проявляется.

Интеллектуальное развитие детей, страдающих витамин-Д-резистентным рахитом, как правило, не нарушается.

Чаше всего первые признаки заболевания появляются на втором году жизни и имеют прогрессирующий характер. Однако признаки болезни могут появиться в конце первого года жизни (ранняя манифестация) или даже к 6—10-летнем возрасте (поздняя манифестация).

Витамин-Д-резистентный рахит отличается выраженным клиническим полиморфизмом. В зависимости от сроков манифестации, клиникр-биохимических особенностей, характера ответной реакции на витамин D выделяют 4 клинико-биохимических варианта заболевания:

1-й вариант - характеризуется ранней манифестацией (на первом году жизни) заболевания, незначительной степенью костных деформаций, хорошей реакцией на лечение витамином D.

2-й вариант - отличается более поздней манифестацией (на втором году жизни), выраженными костными изменениями, резистентностью к высоким дозам витамина D. Патогенетическое развитие данного варианта болезни обусловлено преимущественным дефектом почечных канальцев (снижение реабсорбции фосфора) и потерями фосфатов главным образом с мочой.

3-й вариант - отличается поздней манифестацией заболевания (после 6-летнего возраста), тяжестью скелетных аномалий, выраженной резистентностью к витамину D. Патогенез данного варианта болезни связан с преимущественным вовлечением в патологический процесс кишечника, нарушением кишечного всасывания кальция и фосфора.

4-й вариант - характеризуется повышенной чувствительностью к витамину D и склонностью к развитию клинико-биохимической картины гипервитаминоза D (жажда, рвота, гиперкальциурия и др.). Первые клинические признаки заболевания обнаруживаются на втором году жизни и отличаются умеренной степенью костных деформаций.

По биохимическим показателям витамин-Д-резистентный рахит практически не отличается от обычного рахита.

Характерные биохимические признаки фосфат диабета:

- низкий уровень, неорганических фосфатов в сыворотке крови — порядка 0,5—0,7 ммоль/л (при норме 1,0—1,6 ммоль/л);

- значительная экскреция фосфатов с мочой - более 20 ммоль/сут;

- высокий почечный клиренс фосфатов - 30 - 60 мл/мин/1,73 кв. м (при норме 6,0—14 мл/мин/1,73 кв. м);

- нормальный уровень кальция в сыворотке крови;

- повышенная в 1,5—2 раза активность щелочной фосфатазы крови;

- нормальный уровень паратгормона в крови;

- сниженный плазматический уровень 1,25-дигидроксивитамина-Д-З.

Витамин - D - резистентный рахит с аутосомно - доминантным типом наследования характеризуется манифестацией первых признаков болезни на втором году жизни, нарушением походки, незначительной степенью костных деформаций, мало отражающихся на задержке роста детей. Метаболические расстройства проявляются умеренной гипофосфатемией (снижение уровня фосфора в крови до 0,8—0,9 ммоль/л), нормальными показателями уровня кальция крови и незначительным повышением активности щелочной фосфатазы сыворотки крови. Заболевание в целом отличается нетяжелым течением.

Лечение. При выборе тактики лечения больных с витамин-Д-резистентным рахитом следует исходить из следующего принципа: терапия должна быть ранней и комплексной, направленной на коррекцию метаболических расстройств, профилактику осложнений, предупреждение инвалидизации ребенка.

Эмпирически было установлено, что высокие дозы витамина D и его активных метаболитов повышают реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах и восстанавливают процессы минерализации костей при витамин-Д-резистентном рахите.

Показаниями для терапии витамином D служат:

- активный рахитический процесс в костной ткани по рентгенологическим данным (системный остеопороз, неровность эпифизов, нечеткость зон препараторного роста и др.);

- повышение активности щелочной фосфатазы крови;

- повышенная экскреция фосфора с мочой (низкий процент реабсорбции фосфатов и почечных канальцах, высокий клиренс фосфатов мочи);

- подготовка детей к проведению хирургической коррекции костных деформаций.

Базисными препаратами в терапии витамин-Д-резистентного рахита являются витамин D и его синтетические аналоги.

Начальные дозы витамина D составляют 10000— 15000 ME в сутки. Повышение Доз витамина D должно осуществляться под контролем за содержанием кальция и неорганических фосфатов в сыворотке крови и моче, активности щелочной фосфатазы крови, исследование уровней которых должно проводиться каждые 10-14 дней. Возрастание уровня неорганических фосфатов в сыворотке крови, снижение клиренса фосфатов мочи и показателей активности щелочной фосфатазы крови, а также восстановление структуры костной ткани по рентгенологическим данным дает основание не увеличивать дозу витамина D.

Максимальные суточные дозы витамина D В зависимости от клинико-биохимических вариантов витамин-Д-резистентного рахита, сцепленного с хромосомой X, составляют: при 1-м варианте патологии —85000—100000 ME, при 2-м-150000-200000 ME, при 3-м — 200000—300000 ME. При 4-м варианте назначение витамина D противопоказано. При аутосомно-доминантной форме за­болевания суточные дозировки витамина D составляют 15000—-45000ME.

Из метаболитов витамина D используется отечественный препарат оксидевит в суточной дозе 0,25-3 мкг. При его назначении необходим особенно строгий контроль за показателями уровня кальция крови (определение один раз в 7—10 дней); в амбулаторных условиях для этих целей ис­пользуется проба Сулковича.

Применение другого метаболита 24, 25-дигидроксивитамина-Д-З значительно повышает эффективность лечения.

Противопоказания для терапии витамином D и его метаболитами:

- индивидуальная непереносимость витамина D;- выраженная гиперкальииурия (более 3,5— А ммоль/сут;

- отсутствие активного рахитического процесса по данным лабораторных и рентгенологических исследований костей.

Обязательным условием лечения является назначение больным внутрь неорганических фосфатов в дозах 70— 100 мг/кг (по фосфору). Используется глицерофосфат кальция до 1 г в сутки и более.

Включаются препараты кальция (глюконат кальция или хлористый кальций 1,5—2,0 г/сут).

Для улучшения процессов всасывания фосфора и кальция в кишечнике рекомендуется длительное (5—6 месяцев) применение цитратных смесей (лимонная кислота 24,0, цитрат натрия 48,0 и дистиллированная вода 500,0) но 20-50 мл в сутки.

В активную фазу болезни, когда у больных могут наблюдаться боли в костях и суставах, рекомендуется двухнедельный постельный режим. В период клинико-лабораторной ремиссии и наблюдения больных в поликлинических условиях рекомендуется ограничение физических нагрузок (запрещение физических упражнений по спортивной программе), проведение лечебного массажа, соляно-хвойных ванн.

Показателями эффективности консервативной терапии являются:

- улучшение обшего состояния ребенка;

- ускорение темпов роста больных;

- нормализация или значительное улучшение показателей фосфорно-кальциевого обмена;

- снижение активности щелочной фосфатазы в плазме крови;

положительная динамика структурных изменений костной системы по данным рентгенологического исследования костей.

Хирургическое лечение. При наличии тяжелых костных деформаций, затрудняющих передвижение больных, может быть рекомендовано хирургическое лечение. С этой целью проводятся корригирующие остеотомии трубчатых костей голеней или бедренных костей с коррекцией осей голеней и бедра, иммобилизация гипсовой повязкой или дистракционно-компрессионным аппаратом. Обязательным условием для проведения хирургического лечения является достижение стойкой клинико-лабораторной ремиссии в течение не менее двух лет.

Профилактика. Основой для профилактики витамин-Б-резистентного рахита служит медико-генетические консультирование семей и установление типа наследования болезни. При доминантной, сцепленной с хромосомой X форме заболевания проводится обследование, родителей — исследование уровней неорганических фосфатов и кальция крови, рентгенологическое исследование трубчатых костей. При обнаружении признаков заболевания и, в первую очередь, гипофосфатемии у матери риск для потомства составляет 50%. При выявлении заболевания у отца риск заболевания составляет 50% для девочек и отсутствует у мальчиков. При аутосомно-доминантной форме заболевания генетический риск составляет 50% независимо от пола потомства.

ВИТАМИН-Д-ЗАВИСИМЫЙ РАХИТ

Это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. В 25% случаев обнаруживается кровное родство родителей.

Выделяют 2 типа витамин-Д-зависимого рахита:

1-й тип — связан с дефицитом 25-оксихолекальциферол-1-гидроксилазы почек и недостаточным образованием в организме 1,25-диоксихолекальциферола;

2-й тип — обусловлен нечувствительностью рецепторов органов-мишеней к 1,25-диоксихолекальциферолу, в то время как синтез этого метаболита не нарушен.

В настоящее время известны генные локусы хромосом обоих типов заболевания. Ген 1-го типа локализован на хромосоме 12ql4, а ген 2-го типа — в районе 12ql2—ql4.

Патогенетические механизмы первого типа заболевания связаны с нарушением превращения 25-оксивитамина-Д-З в 1,25-диоксивитамин-Д-З в почках. Схематически патогенез 1-го типа витамин-Д-зависимого рахита можно представить следующим образом: дефицит 1-альфа-гидроксилазы почек - недостаточный синтез l,25(OH)-D-3 - нарушение всасывания кальция в кишечнике - гипокальциемия - вторичный гиперпаратиреоз - нарушение фосфорно-калышевого обмена - рахитополобные изменения скелета.

Генез витамин-Д-зависнмого рахита второго типа связан с мутацией гена рецепторов к 1,25-дигидроксивитамину-Д-3 в органах-мишенях — кишечнике, почках, костной ткани, коже, волосяных фолликулах.В отличие от витамин-Д-зависимого рахита 1-го типа при этом типе заболевания образование метаболитов витамина D не нарушено. Поэтому плазматический уровень 1,25-дигидроксивитамина-Д-3 остается либо нормален, либо даже повышен.

Витамии-Д-зависимый рахит проявляется в первые 3-5 месяцев жизни ребенка и имеет прогрессирующий характер, несмотря на ранее проведенную профилактику рахита или антирахитическое, лечение. Реже заболевание может начинаться в 5-6-летнем возрасте или позже.

Клинические проявления. Первые признаки витамин-Д-зависимого рахита характеризуются функциональными изменениями со стороны нервной системы (потливость, нарушение сна, вздрагивания и др.), к которым позднее присоединяются костные изменения (деформации нижних конечностей, чаще саблевидного или варусного типов, грудной клетки, черепа, рахитические «четки», «браслетки»), а также мышечная гипотония. Иногда у детей наблюдаются кратковременные судороги, нередко провоцируемые гипертермией. Клинические признаки болезни прогрессируют, и к концу первого года жизни полный симптомокомплекс витамин-Д-зависимого рахита становится выраженным.

При витамин-Д-зависимом рахите второго типа к вышеприведенной клинической картине болезни часто присоединяется тотальное облысение, которое наступает в возрасте 14-16 месяцев жизни. Заболеванию свойственны следующие биохимические нарушения:

- низкий уровень общего кальция сыворотки крови (1,7-2,0 ммоль/л);

- нормальный или слегка сниженный уровень неорганических фосфатов в сыворотке крови (0,8- 0,9 ммоль/л);

- повышенная активность щелочной фосфатазы крови;

- значительное уменьшение выделения кальция с мочой (до 0,3 ммоль/сут при норме 1,5 ммоль/суг или 0,15 ммоль/кг массы тела);

- генерализованная гипераминоацидурия (суточная экскреция аминокислот с мочой может достигать 1-1,5 г).

Дифференциальная диагностика. Наибольшие трудности возникают при разграничении витамин-Д-зависимого рахита и обычного витамин-Д-дефицитного рахита. Основными аргументами в пользу витамин-Д-зависимого рахита являются:

- прогрессирующий характер костных деформаций, несмотря на традиционное антирахитическое лечение;

- низкий уровень кальция сыворотки крови;

- нормальное содержание 25-гидроксивитамина-Д-З в крови;

- нормальный уровень 1,25-дигидроксивитамина-Д-З при 2-м типе заболевания.

В качестве диагностического критерия может быть принята и эффективность пробного лечения (ex juvantibus) витамином D в дозе 4000—5000 ME в сутки в течение 4—6 недель. При обычном рахите наступает нормализация или значительное улучшение клинико-биохимических показателей, в то время как при наследственном витамин-Д-зависимом рахите эффект от данного лечения отсутствует.

Среди метаболических расстройств, свойственных витамин-Д-зависимому рахиту, ведущее место принадлежит гипокальциемии. В связи с этим в дифференциально-диагностический ряд включаются заболевания, сопровождающиеся гипокальциемией.

Особенности терапии. Так как ведущим и патогенезе 1-го типа витамин-Д-зависимого рахита является дефицит 1,25-дигидроксивитамина-Д-З, то только этот препарат может быть эффективным.

Используется отечественный препарат оксидевит, являющийся аналогом биологически активного метаболита витамина D - 1,25-диоксихолекальциферола. Суточные дозы оксидевита в зависимости от индивидуальной переносимости и тяжести заболевания составляют от 0,5 до 3 мкг.

При витамин-Д-зависимом рахите второго типа лечебный аффект от применения метаболитов витамина D (оксидевит или его аналоги) наблюдается только от высоких доз - 2-10 мкг в сутки — и применения препаратов кальция.

При отсутствии оксидевита или других активных метаболитов витамина Д может использоваться витамин Д, но с меньшим клиническим эффектом. Начальные дозы составляют 10000—15000 ME, максимальные — 40000-60000 ME в сутки.

В комплекс лечебных средств обязательно рекомендуется включить препараты кальция (глюконат кальция 1,5-2,0 г в сутки) и фосфора (фитин 0,75—1,0 в сутки), витамины А, С, Е, нитратные смеси по 10,0—20,0 в сутки, курсами по 3—5 месяцев..

При использовании препаратов вигамина D и особенно его активных соединений необходим систематический (1 раз в 10—14 дней) контроль за показателями уровня общего кальция инеорганических фосфатов в сыворотке крови и их экскреции с мочой. Повышение уровня кальция в крови более 2,8 ммоль/л или его экскреции с мочой выше 6 мг/кг (0,15 ммоль/кг) свидетельствует о развитии гипервитаминоза D и требует отмены препарата. Повторное назначение витамина D или оксидевита возможно лишь спустя 7—10 дней в половинной (от первоначальной) дозе при тщательном клиническом и лабораторном контроле.

У детей с витамин D-зависимым рахитом положительная динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена обычно наступает через 4-6 месяцев после начала комплексной терапии. Следует иметь в виду, что после отмены препаратов витамина D у больных может наступить рецидив заболевания (активизация рахитического процесса), поэтому лечение больных должно проводиться непрерывно в течение нескольких лет.

При рано назначенной и адекватной терапии, особенно при использовании активных метаболитов витамина D, клинико-биохимические признаки витамин-Д-зависимого рахита у детей раннего возраста подвергаются обратному развитию. В случаях поздней диагностики, когда уже развились тяжелые и грубые костные деформации нижних конечностей, затрудняющие передвижение больных, показано оперативное лечение;— корригирующие остеотомии. Следует отметить, что условием успешного их проведения является стойкая клинико-лабораторная ремиссия заболевания в течение 1,5-2 лет.

ПОЧЕЧНЫЙ КАНАЛЬЦЕВЫИ АЦИДОЗ

Клинические проявления. Первые признаки болезни появляются на первом году жизни в виде снижения аппетита, полиурии, полидипсии, быстрой утомляемости. Дети рано начинают отставать в физическом развитии.

На втором году жизни появляются изменения скелета в виде рахитических деформаций черепа (лобные и теменные бугры), рахитических «четок», «браслеток», вальгусных деформации нижних конечностей, мышечной гипотонии. К двум годам формируется полный симптомокомплекс болезни.

Рентгенологические изменения костной ткани при почечном канальцевом ацидозе не имеют специфических особенностей и встречаются при других рахитоподобных заболеваниях: системный остеопороз, вальгусные деформации длинных трубчатых костей, нарушение структуры зон препараторного роста и др.

Обычно манифестация первых симптомов болезни, как указывалось выше, наступает на первом году жизни, но иногда наблюдается поздняя манифестация - в 5-6-летием возрасте в виде прогрессирующих деформаций нижних конечностей и нарушения походки.

При первичном проксиимальном почечном ацидозе нарушена реабсорбция аниона гидрокарбоната. При первичном дистальном почечном канальцевом ацидзе основным дефектом является нарушение способности почек устанавливать адекватный градиент водородных ионов между кровью и тубулярной жидкостью, что приводит к накоплению водородных ионов в крови и развитию метаболического ацидоза. Эти нарушения способствуют расстройству фосфорно-кальциевого обмена, гиперкальциурии, снижению почечной экскреции титруемых кислот и аммиака и развитию нефрокальциноза.

Может наблюдаться умеренная протеинурия и лейкоцитурия. На экскреторной урограмме почти у половины больных выявляются множественные конкременты, расположенные не только в собирательной системе, но и в паренхиме почек (нефролитиаз и нефрокальциноз).

Общие биохимические нарушения:

- метаболический ацидоз (дефицит BE—10-20 ммоль/л);

- умеренная гипофосфатемия (0,9—1,0 ммоль/л);

- гипокалиемия (менее 2,2 ммоль/л);

- повышение активности щелочной фосфатазы крови;

- низкая величина мочевой экскреции титруемых кислот (до 25—30 ммоль/сут/ст. поверхность тела) и аммиака;

- щелочная или нейтральная реакция мочи (6,7—7,1);

- низкая удельная плотность мочи (1001—1008).

Выделяют 5 клинико-биохимических вариантов наследственного почечного канальцевого ацидоза. Почечный канальцевый ацидоз 1-го типа(«классический» тип, синдром Лайтвуда — Батлера— Олбрайта) характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, однако нередко наблюдаются спорадические случаи, обусловленные, вероятно, новыми мутациями.Патофизиологической основой данного варианта заболевания является неспособность дистальных канальцев почек поддерживать градиент водородных ионов между кровью и канальцевым ультрафильтратом. При этом реабсорбция аннона гидрокарбонатов (НСО-3) в проксимальных канальцах почек не нарушена.

Первые признаки заболевания появляются после 6-12 месяцев жизни и характеризуются периодической рвотой, гипотрофией, «неясными» подъемами температуры, задержкой статико-моторного развития, запорами, жаждой, полиурией, поздним прорезыванием зубов. При поздней манифестации (в 6-8 летнем возрасте) первыми признаками болезни являются полиурия, отставание в росте, анорексия.

В последующем, спустя 1,5-2 года, присоединяются рахитоподобные изменения скелета преимущественно в виде вальгусных деформаций нижних конечностей, деформации грудной клетки, рахитических «четок», «браслеток».

У многих детей развивается множественный кариес зубов, выпадение или рассасывание уже прорезывавшихся зубов. У 80% детей с данным типом почечного канальцевого ацидоза при урографическом или ультразвуковом исследовании почек выявляется двусторонний нефрокальциноз различной степени выраженности.

Почечный канальцевый ацидоз 2-го типа (проксимального типа) наследуется в большинстве случаев по рецессивному, сцепленному с хромосомой X типу наследования. Однако не исключается аутосомно-рецессивное или аутосомно-доминантное наследование.

Патогенез данного варианта патологии связан с нарушением реабсорбции бикарбонатов в проксимальпых канальцах почек и их повышенной экскрецией с мочой.

Развитие заболевания наблюдается в возрасте от 1,5 до 3 лет. В отличие от 1-го типа данный вариант почечно-канальцевого ацидоза характеризуется меньшей тяжестью клинических нарушений. В клинической картине отмечается задержка физического развития, главным образом роста, снижение темпов психомоторного развития, дефекты эмали зубов.

При исследовании крови определяется повышение уровня хлора до 130—135 ммоль/л (при норме 95—107 мколь/л), компенсированный метаболический ацидоз. Реакция мочи имеет тенденцию к щелочной и обусловлена повышенной экскрецией анионов гидрокарбонатов.

Почечный канальцевый ацидоз 3-го типа (смешанный тип почечного канальцевого ацидоза).

Данный тип заболевания встречается, по-видимому, редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Патогенетической основой этого типа почечно-кана ьцевого ацидоза является частичное нарушение реабсорбции аниона гидрокарбоната в проксимальных канальцах почек и снижение секреции водородных ионов дистальными канальцами.

Отмечаются мышечная гипотония, рахитоподобные изменения скелета, остеопороз (по рентгенологическим данным), нефролитиаз и нефрокальциноз, эпизоды гипокалиемии.

При биохимическом исследовании крови выявляется значительный дефицит оснований (ВЕ= -6.0—10,0 ммоль/л), снижение содержания калия, гидрокарбонатов; при исследовании мочи — снижение экскреции титруемых кислот, аммиака, увеличенная экскреция гидрокарбонатов, щелочная реакция мочи.

Почечный канальцевый ацидоз 4-го типа (почечный канальцевый ацидоз с гиперкалиемией).

Развитие данного тина заболевания связано с резистентностью почечных канальцев к действию альдостерона или нарушением его биосинтеза, чтo сопровождается значительными потерями ионов натрия с мочой, гипонатриемией, гиперкалиемией и метаболическим ацидозом. Возможно, дисфункция почечных канальцев опосредуется через влияние на Na, К-АТФазу, снижение внутриклеточного содержания фосфатов и изменение проницаемости клеточных мембран. Пред­полагается, что все это ведет к снижению секреции водородных ионов почечными канальцами. Данный тип патологии наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Клиническая картина характеризуется значительной задержкой роста детей. В отличие от других вариантов заболевания при почечно-канальцевом ацидозе 4-го типа крайне редко наблюдается нефрокальциноз, однако могут наблюдаться непостоянные глюкозурия и гипераминоацидурия.

Для диагностики заболевания решающее значение имеет обнаружение повышенных уровней альдостерона, ренина и калия в плазме и нормальных уровней кортизола в сыворотке крови и 17-ОН и 17-КС в моче.

Дифференциальный диагноз данного типа почечного ацидоза проводится с болезнью Аддисона, дефицитом 21-гидроксилазы, гипоальдостеронизмом, хронической почечной недостаточностью,псевдоальдостеронизмом.

Почечный канальцевый ацидоз 5-го типа (почечнокальцевый ацидоз с глухотой). Предполагается, что данный вариант патологии имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Клиническая картина заболевания характеризуется выраженной задержкой роста детей, темпов психомоторного развития и глухотой.

В крови определяются метаболический ацидоз различной степени выраженности, нормальный уровень калия. Реакция мочи имеет щелочной характер. Нефрокальциноз, как правило, не обнаруживается.

Среди выделенных симптомов почечного канальцевого ацидоза кардинальным является метаболический ацидоз. Поскольку синдром канальцевого ацидоза встречается при многих заболеваниях и патологических состояниях, как вторичный синдром канальцевой недостаточности, эти заболевания составляют дифференциально-диагностический ряд.

На основе диагностических алгоритмов выделяется почечный канальцевый ацидоз как отдельная нозологическая единица или как вторичный сопутствующий синдром.

Основные принципы терапии. Лечение почечного канальцевого ацидоза должно проводиться по трем основным направлениям:

1) коррекция метаболического ацидоза;

2) лечение остеопороза;

3) профилактика осложнений.

Коррекция метаболического ацидоза осуществляется путем введения оснований щелочных минеральных вод, и солей гидрокарбоната.

Суточная лечебная доза гидрокарбоната натрия ориентировочно рассчитывается по формуле: НСО-3 в ммоль = BE (дефицит оснований крови) х 1/3 массы тела в кг. Дефицит оснований выявляется при исследовании крови на аппарате Аструпа.

Растворы гидрокарбоната натрия нельзя стерилизовать кипячением (образуется токсичный карбонат натрия), они готовятся аптекой в стерильных условиях. При этом следует иметь в виду, что в 100 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия содержится около 60 ммоль НСО-3. Если имеется значительный дефицит оснований, быстрая внутривенная коррекция ацидоза связана с риском возникновения дыхательного алкалоза. Вначале рекомендуется устранить дефицит оснований лишь частично (примерно на одну треть), а в последующем постепенно устранить оставшийся дефицит.

Минеральные воды (типа боржоми) назначаются в теплом виде по 200—500 мл в 4 приема в сутки.

Для коррекции ацидоза могут использоваться таблетки калинор (Германия), содержащие цитрат калия, карбонат калия, лимонную кислоту. Одна таблетка растворяется в 100—200 мл воды и применяется во время еды.

В процессе проведения корригирующих мероприятий необходимо следить, чтобы уровень калия сыворотки крови находился в пределах А —5 ммоль/л. При гипокалиемии следует вводить препараты калия (панангин или его аналоги в возрастной дозировке). При отсутствии выраженной гиперхлоремии для лечения гипокалиемии может использоваться раствор Хартмана (Нидерланды), который содержит лактат калия, хлорид калия и кальция, а также калий-нормин (фирмы ICN), в 1 грамме которого содержится 1000 мг калия хлорида (обычно 1—3 таблетки в сутки).

В комплекс лечебных средств рекомендуется включать цитратные смеси.

Для коррекции метаболического ацидоза используется димефосфон в виде 15% раствора, который назначается внугрь из расчета 30 мг/кг/сут или 1 мл 15% раствора на 5 кг массы тела.

При явлениях остеопороза и остеомаляции показано назначение препаратов витамина D и его метаболитов (оксидевит и др.). Начальные дозы витамина D 10000—20000 ME в сутки, максимальные — 30000— 60 000 ME в сутки.

Суточные дозы оксидевита 0,5—2 мкг. При гипокальциемии рекомендуется использовать препараты кальция (глюконат кальция 1,5—2 г в сутки) до нормализации уровня кальция в крови.

С целью предупреждения нефрокальциноза целесообразно исключить из рациона продукты, богатые оксалатами (щавель, шпинат, томатный сок, шоколад и др.).

Контроль за лечением. Под влиянием комплексного медикаментозного лечения у больных улучшаются общее состояние, показатели фссфорно-кальциевого обмена, активности щелочной фосфатазы крови, наблюдается положительная динамика рентгенологической картины структурных изменений костной ткани. Особый контроль должен проводиться за показателями равновесия кислот и оснований (РКО) крови (дефицит BE, pH мочи) и за содержанием кальция и неорганических фосфатов в сыворотке крови, определение которых должно проводиться 1 раз в 7—10 дней.

Хирургическое лечение. Ортопедо-хирургическая коррекция может быть рекомендована только детям с выраженными костными деформациями конечностей, которые затрудняют передвижение больных. При этом необходима двухлетняя стабилизация клинико-биохимическнх показателей.

Прогноз почечного канальцевого ацидоза неблагоприятен при присоединении пиелонефрита, нефрокальциноза, уролитиаза и развития хронической почечной недостаточности.

БОЛЕЗНЬ ДЕ ТОНИ — ДЕБРЕ — ФАНКОНИ

Среди наследственных рахитоподобных заболеваний болезнь де Тони—Дебре—Фанконн или глюко-амино-фосфат-диабет отличается особой тяжестью клинических проявлений.

Болезнь де Тони—Дебре—Фанкони выделяется как нозологическая форма и как синдром де Тони—Дебре-Фанкони, который может встречаться при многих врожденных и приобретенных заболеваниях у детей.

Для данного состояния характерна триада симптомов: глюкозурия, генерализованная почечная аминоацидурия и гиперфосфатур'ия.

Болезнь де Тони — Дебре— Фанкони наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Встречаются спорадические случаи, обусловленные мутацией denovo (новой мутацией).

В настоящее время появились доказательства, позволяющие отнести болезнь и синдром де Тони— Дебре — Фанкони к митохондриальным болезням. У больных обнаружены делеции и мутации митохондрнальных генов, в частности дефицит комплекса III дыхательной цепи. Так как процессы реабсорбции в проксимальных почечных канальцах требуют значительных затрат энергии, нарушение процессов окислительного фосфорилирования в эпителии почечных проксимальных канальцев при митохондриальной недостаточности ведет к нарушениям реабсорбции глюкозы, аминокислот и неорганических фосфатов.

Вторичный синдром де Тони—Дебре—Фанкони (или Фанкони синдром) обусловлен мутациями митохондриальных генов под влиянием экопатогенных воздействий (напр., солями тяжелых металлов). О синдроме де Тони-Дебре-Фанкони можно говорить в тех случаях, когда у ребенка имеются клинические и метаболические проявления. Как синдром Фанкони обозначается состояние, при котором выявляется глюко-амино-фосфат-диабет при отсутствии типичных клинических признаков.

Развитию болезни и синдрома де Тони-Дебре-Фанкони могут способствовать врожденные анатомические аномалии строения проксимальных канальцев, их истончение в виде «лебединой шейки», выявляемые у ряда больных.

Не исключается также генетическая гетерогенность заболевания.

Клинические проявления болезни появляются на первом году жизни: к ним относятся жажда (полидипсия), полиурия, иногда длительный субфебрилитет, повторяющаяся рвота. На втором году жизни выявляются резкое отставание в физическом развитии ребенка и костные деформации, пре­имущественно нижних конечностей (вальгусного или варусного типа), однако остеопороз обнаруживается практически во всех костях. Изредка наблюдается поздняя манифестация болезни — в 6-7-летнем возрасте.

При рентгенографии костей скелета обнаруживаются выраженные изменения структуры костной ткани: системный остеопороз, истончение кортикального слоя трубчатых костей, разрыхление зон препараторного роста, отставание темпов роста костной ткани от календарного возраста ребенка.

Характерные особенности метаболических нарушений:

- снижение уровня общего кальция в сыворотке крови (ниже 2,0 ммоль/л);

- снижение уровня неорганических фосфатов (менее 0,9 ммоль/л); - повышение активности щелочной фосфатазы крови;

- декомпенсированный метаболический ацидоэ (BE = -10-12 ммоль/л);

- глюкозурия (до 2 и более г/100 Мл);

- гипераминоацидурия (до 2 и более г аминоазота в сутки);

- гиперфосфатурия — клиренс фосфатов свыше 18 мл/мин;

- органическая ацидурия и цитратурия;

- почти нейтральная реакция мочи (рН 6,0 и выше).

Суточный диурез повышен до 2 и более литров мочи. При этом удельная плотность мочи может быть высокой (1025—1035), что связано с глюкозурией. Экскреция кальция с мочой обычно остается в пределах нормальных значений (1,0-3,5 ммоль/сут).

При экскреторной урографни могут обнаруживаться изменения контуров почек, повышение их подвижности, наличие аномалии почечных сосудов.В зависимости от тяжести клинических проявлений и метаболических расстройств выделяют два клинико-биохимических варианта болезни де Тони-Дебре-Фанкони:

1-й вариант болезни характеризуется грубой задержкой физического развития (дефицит длины тела более 20%), тяжелым течением заболевания с выраженными костными деформациями и нередко переломами костей, выраженной гипокальциемией (1,6-1,8 ммоль/л), снижением усвоения кальция в кишечнике (менее 20%);

2-й вариант заболевания характеризуется умеренной задержкой физического развития (дефицит длины тела менее 13%), легким течением, умеренными костными деформациями, нормокальциемией, нормальным усвоением кальция в кишечнике.

Отличают эти варианты степень нарушенного кишечного всасывания кальция.

Сходные нарушения функций проксимальных и дистальных канальцев почек могут наблюдаться при других патологических состояниях у детей, что определяет необходимость их включения в дифференциально-диагностический ряд. Нередко отличить первичную болезнь де Тони—Дебре— Фанкони от вторичного синдрома не представляется возможным.

Лечение. Лечение болезни до Тони-Дебре-Фанкони должно проводиться по следующим направлениям:

1) коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена;

2) коррекция электролитных нарушений (прежде всего - дефицита калия);

3) компенсация сдвигов в равновесии кислот и оснований крови;

4) поддержание водного баланса организма.

Для коррекции нарушений фосфорно-кальцмевого обмена применяются витамин D и его метаболиты. Начальные дозы витамина D составляют 25000—30000 ME в сутки, максимальные — 75000—100000 ME в сутки. Повышение начальных доз проводится каждые две недели до нормализации показателей кальция и фосфора крови и мочи. Из метаболитов витамина Dрекомендуется использовать отечественный активный метаболит - оксидевит — в дозе 0,5-1,5 мкг в сутки. В комплекс лечения включаются также препараты кальция (глюконат кальция 1,5-2,0 г в сутки) и фосфора (фитин 0,5-1,0 г в сутки). Лечение витамином D должно проводиться повторными курсами, так как при отмене препаратов часто наступают рецидивы (метаболические кризы, прогрессирование остеопороза, рахитических изменений скелета и др.).

Терапию с применением активных метаболитов витамина D следует проводить на фоне диеты с ограничением поваренной соли, включением пищевых продуктов, оказывающих ощелачивающее действие (молоко и молочные продукты, фруктовые соки), богатых калием (чернослив, курага, изюм и др.). При значительном дефиците калия применяются лечебные препараты калия (панангин или аспаркам в возрастных дозировках). В комплекс лечения обязательно включаются витамины группы В, А, С, Е в возрастных дозах. При нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена, равновесия кислот и оснований, при уменьшении активности процесса в костной ткани показаны массаж и соляно-хвойные ванны (20—30 процедур).

В период терапии витамином D и его метаболитами должен проводиться постоянный контроль (1 раз в 10-14 дней) за уровнями кальция, фосфора и калия крови, показателями равновесия кислот и оснований, почечной экскреции фосфатов,,а также за функцией ацидоаммониогенеза. При выраженной гипокалиемии противопоказано парентеральное введение концентрированных растворов (более 10%) глюкозы, снижающих уровень калия сыворотки крови, особенно в условиях ацидоза.

Хирургическая коррекция. При наличии выраженных костных деформаций нижних конечностей, затрудняющих передвижение больных, может проводиться хирургическая коррекция имеющихся костных нарушений. Условием для ее проведения является стойкая клинико-лабораторная ремиссия заболевания в течение 1,5-2 лет.

Прогноз заболевания определяется тяжестью основного патологического процесса и тяжестью осложнений (хроническая почечная недостаточность, пиелонефрит, интерстициальный нефрит и др.). При прогрессировании почечной недостаточности показан гемодиализ с последующей трансплантацией почки.

Основой профилактики болезни де Тони-Дебре-Фанкони до настоящего времени остается медико-генетическое консультирование. Генетический риск для сибсов (братьев и сестер) больных составляет 25%.

  Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР)является патологическим со­стоянием, характеризующимся обратным поступлением мочи из мочевого пу­зыря в верхние отделы мочевой системы из-за нарушения клапанного меха­низма уретеро-везикального сегмента.  

Дата добавления: 2017-01-14