Гемоглобинопатии

Серповидноклеточная анемия (СКА) - тяжёлое наследственное заболевание, обусловленное точечной мутацией гена, кодирующего структуру β-цепи гемоглобина. В результате в Er больных присутствует HbS, β-цепи которого в шестом положении вместо гидрофильной глутаминовой кислоты содержат гидрофобную аминокислоту валин. Появление гидрофобной аминокислоты недалеко от начала молекулы способствует возникновению нового центра связывания, поэтому при низком парциальном давлении О₂ тетрамеры дезокси-HbS ассоциируют, образуя длинные микротрубчатые образования, которые полимеризуются внутри Er. Полимеризация приводит к нарушению структуры Er, они приобретают серповидную форму и легко разрушаются. При этом заболевании отмечают анемию, прогрессирующую слабость, отставание в развитии и желтуху.

Носители гена СКА чаще всего встречаются среди африканского населения, так как они приобретают некоторое преимущество при заболевании малярией, часто встречающейся в странах с тропическим климатом. Причина сохранения гена СКА в популяции связана с тем, что в эритроцитах гетерозигот хуже развивается малярийный плазмодий, часть жизненного цикла которого проходит в Er человека. В связи с этим гетерозиготные носители дефектного гена выживали при эпидемиях малярии, однако четверть их потомства погибала от СКА.

Рис. 5. Схема образования телец Хайнца-агрегация гемоглобина. В норме супероксиддисмутаза катализирует образование пероксида водорода, который под действием глутатионпероксидазы превращается в Н2О. При недостаточной активности ферментов обезвреживания активных форм кислорода между протомерами метгемоглобина образуются дисульфидные связи, и они агрегируют.

Талассемии - наследственные заболевания, обусловленные отсутствием или снижением скорости синтеза α- или β-цепей гемоглобина. В результате несбалансированного образования глобиновых цепей образуются тетрамеры Hb, состоящие из одинаковых протомеров. Это приводит к нарушению основной функции Hb - транспорту О₂ к тканям. Нарушение эритропоэза и ускоренный гемолиз Er и клеток-предшественников при талассемиях приводит к анемии.

При β-талассемии не синтезируются β-цепи гемоглобина. Это вызывает образование нестабильных тетрамеров, содержащих только α-цепи. При этом заболевании в костном мозге из-за преципитации нестабильных α-цепей усиливается разрушение эритробластов, а ускорение разрушения Er в циркулирующей крови приводит к внутрисосудистому гемолизу. Как известно, для образования фетального гемоглобина β -цепи не требуются, поэтому клинически β-талассемия не проявляется до рождения, после чего происходит переключение синтеза HbF на НBА.

В случае α-талассемии недостаток образования α-глобиновых цепей приводит к нарушению образования HbF у плода. Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры, называемые гемоглобином Барта. Этот гемоглобин при физиологических условиях имеет повышенное сродство к О₂ и не проявляет кооперативных взаимодействий между протомерами. В результате гемоглобин Барта не обеспечивает развивающийся плод необходимым количеством О₂, что приводит к тяжёлой гипоксии. При α-талассемии отмечают высокий процент внутриутробной гибели плода. Выжившие новорождённые при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или НbН, который, подобно гемоглобину Барта, имеет слишком высокое сродство к О₂, менее стабилен, чем НbА и быстро разрушается. Это ведёт к развитию у больных тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.

Наследственный сфероцитоз. Причиной этой патологии чаще всего является дефект белков цитоскелета Er - спектрина или анкирина, которые обеспечивают поддержание двояковогнутой формы клетки и эластичности мембраны. Er приобретают шарообразную форму, что приводит к уменьшению площади их поверхности и снижению скорости газообмена. Потеря эластичности клеточной мембраны приводит к повышению хрупкости и травматичности клеток и, как следствие, к ускорению их разрушения в сосудистом русле и селезёнке. Заболевание сопровождается анемией и желтухой. Удаление селезёнки (спленэктомия) при наследственном сфероцитозе улучшает состояние больных, так как предотвращает разрушение сфероцитов в селезёнке.

Мегалобластная (макроцитарная) анемия развивается при дефиците фолиевой кислоты или витамина В₁₂.

Фолиевая кислота в виде кофермента (Н₄-фолата) участвует в синтезе нуклеотидов. При ее недостатке наблюдается снижение скорости синтеза ДНК в быстро делящихся клетках (ретикулоцитах). Клетки дольше пребывают в интерфазе, синтезируя Hb, и становятся крупнее, реже делятся, и количество Er снижается, а крупные мегалобласты быстрее разрушаются. Всё это в конечном итоге приводит к развитию анемии.

При недостатке в организме витамина В₁₂ (участвует в переносе метильной группы с N⁵-метил-Н₄-фолата на гомоцистеин с образованием метионина и Н₄-фолата), наблюдается накопление N⁵-метил-Н₄-фолата в клетках. Дефицит Н₄-фолата приводит к нарушению деления клеток и развитию анемии.

Дата добавления: 2015-07-13