Механизмы развития стресс-реакции

По представлениям Г. Селье, активация систем нейрогуморальной регуляции при стрессе происходит не непосредственно под влиянием стресс-агентов, а посредством гипотетического «первичного медиатора». Есть достаточно оснований полагать, что именно продукты ПОЛ, концентрация которых при активации этого процесса превышают базальный уровень, играют роль искомого первичного медиатора, запуская весь механизм адаптационных реакций организма в ответ на экстремальное воздействие [8].

Стресс – неспецифическая реакция организма, возникающая при действий различных экстремальных фактов, угрожающих нарушением гомеостаза, и характеризующаяся стереотипными изменениями функций нервной и эндокринных систем [8].

По своей биологической природе стресс – адаптивная реакция, способствующая приспособлению организма к новым условиям. Приспособительные реакции в ответ на действие стрессового фактора не сопровождаются автономными изменениями отдельных физиологических параметров, функций, а представляют собой взаимообусловленный интегративный ответ различных функциональных систем [8].

Существенная роль в интеграции принадлежит эндокринной системе. В фазе противошока стадии тревоги, а также стадии резистентности, когда активируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система значительную роль в развитии заболеваний пародонта играет повышение уровня глюкортикоидов.

Глюкокортикоиды оказывают катаболический эффект на периферические ткани, с целью мобилизовать все ресурсы на синтез необходимых в условиях стресса организму веществ для получения энергии: - угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях;

- способствуют задержке катиона натрия, аниона хлора и воды, усилению выведения катионов калия и кальция, что является стимулом для секреции паратгормона в кровь.

- физиологическое действие паратгормона заключается в угнетении формирования костной ткани посредством влияния на популяцию остеобластов и остеоцитов.

- те, в свою очередь, выделяют Инсулиноподобный фактор роста 1 и цитокины, стимулирующие метаболизм остеокластов.

- активированные остеокласты секретируют щелочную фосфатазу и коллагеназу, что приводит к разрушению костного матрикса.

- как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Процессы, происходящие в костной ткани опорного скелета, не могут не оказывать влияние на состояние тканей зубочелюстной системы. Костная ткань альвеолярного гребня, как и скелета, высоко чувствительна к гормональным регулирующим и контролирующим механизмам организма. Прогрессирующая убыль альвеолярного гребня нарушает связочный аппарат зубов, развиваются травмирующая перегрузка отдельных зубов и их смещение. Подвижность зубов, как результат травматической окклюзии и патологической убыли альвеолярного гребня, активизирует дистрофически деструктивные процессы в костной ткани пародонта, усиливает остеокластическую резорбцию. Вышеописанный механизм является одним из факторов развития болезней пародонта. [7]

Основываясь на данных статей рассмотрим другой механизм. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оказывает двоякое действие на формирование иммунитета при стрессе. С одной стороны гормоны коры надпочечников оказывают иммунодепрессивное действие на развитие лимфоидных клеток в популяции, вплоть до их лизиса. В результате чего возникает несостоятельность гуморального – специфического иммунитета. С другой стороны глюкокортикоиды приводят к выраженному гранулоцитозу, способствуя развитию гиперплазии кроветворной ткани костного мозга (преимущественно за счет стимуляции процессов эритро- и грануломоноцитопоэза). В основе активации гемопоэза при этом лежит усиление миграции Т-лимфоцитов- регуляторов в костный мозг. Т-клетки повышают функциональную активность резидентных макрофагов и стромальных клеток, формирующих микроокружение, во многом ответственное за пролиферацию и созревание кроветворных клеток от родоначальных до зрелых форм. Вследствие повышения проницаемости костномозгового барьера под действием глюкокортикоидов происходит ускорение выхода гранулоцитов в кровь [3].

Катехоламиы могут стимулировать СРП:

· Возникновение в организме под влиянием катехоламинов генерализованных ишемических нарушений гемодинамики в отдельных органах, которые, в свою очередь, ведут к генерализованному усилению СРП;

· Индукция СРП непосредственно самими катехоламинами.

Первый путь инициации СРО катехоламинами возможен в органах-мишенях, одним из которых является сердце. Второй путь может реализовываться за счет образования АФК (в частности О₂^•) как при биосинтезе адреналина (переход тирамина в октопамин), так и при окислении адреналина в адренохром (переход адреналина в семихинон, а семихинона в хинон). [12]

Кроме того, стимуляция катехолзависимых нейронов ведет к накоплению аналогов катехоламинов (6-гидроксидопамина и 6-аминодопамина), которые при ауто­окислении также генерируют О₂ ·, О₂^2– и ОН ^· (Macarthur H. et al., 2008). При этом важное значение имеет содержание норадреналина, который, возможно, играет роль ингибитора АФК. Участие катехоламинов в продукции АФК может также реализовываться при метаболизме адениловых нуклеотидов (АТФ → АДФ → АМФ → аденин → аденозин → гипоксантин → ксантин → мочевая кислота) на последнем его этапе активируется ксантинооксидаза, которая также генерирует АФК (Macarthur H. et al., 2008; Macleod M.R. et al., 2008). [12]

АФК также образуются на всех этапах глутамат-кальциевого каскада, но большинство исследователей ведущую роль в индукции АФК при ишемии мозга отводят глутамат- и аспартатергическим системам. Так, активация NMDA-рецепторов на постсинаптической мембране глутамат­ергического синапса приводит к увеличению внутриклеточного Ca²⁺ и продукции АФК (супероксидрадикала, гидроксилрадикала, NO-радикала). [12]

Другим, не менее важным источником образования АФК при ишемии мозга, является реакция окисления гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту, катализируемая ксантиндегидрогеназой, которая превращается в ксантиноксидазу и генерирует супероксидрадикал (Беленичев И.Ф. и соавт., 2008; Macarthur H. et al., 2008).

Установлена прооксидантная роль металлов переменной валентности (Fe²⁺, Cu²⁺, Mn²⁺, Co²⁺, Cr²⁺ и др.) как в химических, так и биологических модельных системах (Бєленічев І.Ф. та співавт., 2002; Pereira B.C. et al., 2013). Инициирующая роль металлов в образовании свободных форм кислорода и разветвлении цепей СРО, а также преобразование некоторых из них из прооксидантов в антиоксиданты и наоборот (Cu²⁺, Co²⁺) зависит от связывания металла, изменения его концентрации, отсутствия достаточного количества восстановителей в биологических системах. Наиболее важная роль в инициировании оксидативного стресса и образовании АФК принадлежит Fe²⁺, а верней окислительно-восстановительной паре Fe²⁺/Fe³⁺. Присутствие Fe²⁺ обязательно во всех системах образования О₂ · из кислорода (микросомы, митохондрии, ксантин-ксантиноксидаза, метаболизм катехоламинов) и в особенности при образовании ОН ^· в реакциях Фентона и Хабера — Вейсса (Шумаев К.Б. и соавт., 2006).

Синтез простагландинов из арахидоновой кислоты происходит по циклооксигеназному и липооксигеназному путям. Данный биосинтез на начальных этапах сопровождается образованием АФК, которые могут инициировать запуск реакций оксидативного стресса в тканях (Губский Ю.И. и соавт., 2005; Korbecki J. et al., 2013).

Схема 1. Общий механизм развития пародонтита под действием стрессового фактора

Источником генерации АФК в фагоцитах является система миелопероксидаза-Н₂О₂-галогены (Cl^–, Br^–, I^–) или тиоцианаты. Эта система запускается вследствие активации фагоцитов и приводит к образованию наиболее АФК (О₂ ·, OCl^–, OBr^–, OI^–) (Kelly P.J. et al., 2008). Миграция фагоцитов в область ишемического повреждения приводит к концентрации в ней миелопер­оксидазы, которая при наличии своего субстрата гидропероксида способна быстро вырабатывать гипохлорит-анион. В этих условиях (так называемого окислительного взрыва) в нейтрофилах до 90% потребляемого О₂ восстанавливается до О₂ ·. [12]

Высокая гормональная активность в обоих рассмотренных механизмах рано или поздно приведет к индукции перекисного окисления липидов (ПОЛ), вследствие как прямого воздействия гормонов на клетки (так адреналин, взаимодействуя с клеточными мембранами будет повреждать их, вызывая тем самым выход из клетки свободных электронов, а также приведет к разобщению окислительного фосфорилирования, вследствие чего увеличится количество свободных электронов), так и непосредственной генерацией активных форм кислорода (АФК) мигрирующей клеточной популяцией лейкоцитарного ряда (нейтрофилы, моноциты).

Перечисленные ранее механизмы влияния стресс реакции кратко структурированы в схеме 1.

На основании вышесказанного, мы бы хотели подчеркнуть роль двух главенствующих факторов стрессового генеза, влияющих на течение хронического пародонтита:

1. Активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы

2. Активация симпато-адреналовой системы

3. Оксидативный стресс

2.4. Оксидативный стресс – активация ПОЛ.

Около 95 % поступающего в организм кислорода в процессе окислительного фосфорилирования восстанавливается в митохондриях до воды. Остальные 5 % в результате различных (как правило, ферментативных) реакций преобразуются в его активные ­формы, являющиеся высокотоксичными для клеток.

Активные формы кислорода (АФК) — свободные радикалы, прооксиданты — представляют собой молекулярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбите и обладающие высокой реакционной способностью, которая заключается в повреждении белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран клеток. К активным формам кислорода относят: гидроксильный радикал; супероксидный анион; пероксид водорода [9].

АФК обладают способностью иницировать свободно-радикальное перекисное окисление липидов (ПОЛ), что повреждает ткани, прежде всего биологические мембраны. При появлении большого количества свободных радикалов нарушается транспорт электронов в митохондриальной цепи; разобщение окислительного фосфорилирования под действием ПОЛ ведет к глубокому дефициту энергии; изменяются функции ферментов, углеводов и белков, в том числе белков ДНК и РНК. В результате клеткой утрачиваются регуляторные функции, появляются аномальные белки и стимулируются, помимо прямого повреждающего действия, вторичные деструктивные процессы. Глубокие нарушения мембранной и в последующем тотальной архитектоники клетки приводит к ее гибели. Данный процесс носит название оксидативного стресса [7].

Формирование свободных радикалов — важный защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета: фагоцитоз приводит к многократному увеличению содержания свободных радикалов в фагоцитирующих клетках с одновременным повышением потребления кислорода в 20 и более раз (так называемый «дыхательный взрыв»). Остеокласты (специализированные макрофаги) применяют АФК для разрушения кости – обязательного условия ее обновления. Учитывая, что значимая роль в этиопатогенезе пародонтита отводится бактериальной флоре, СРП являются одним из звеньев развития и течения пародонтита.

В противовес свободнорадикальным процессам в организме существует антиоксидантная система (АОС), представляющая собой совокупность защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем. Равновесие между этими двумя противоположными составляющими в состоянии физиологического оптимума удерживает перекисное окисление на определенном низком уровне.

Следует отметить, что существование человека в условиях современной техногенной цивилизации, нарушение веками складывавшихся между людьми и природой отношений неизбежно приводят к постоянному появлению стрессовых ситуаций. Стресс – один из основных факторов, нарушающих равновесие СРП – АОЗ. (Схема 2)

Схема 2. Равновесие АОЗ - ПОЛ

По данным Кузьменко Е.В. при стрессе содержание нейтрофилов в крови увеличивается в 6 – 7 раз (в т.ч. палочкоядерных и сегментоядерных). Наблюдается повышение показателей нейтрофильного фагоцитоза. Такая же динамика прослеживается и в отношении показателей моноцитарного и эозинофильного фагоцитоза [4].

Взаимодействие между патогенными бактериями и клетками фагоцитарного ряда сопровождается экспрессией цитокинов и иммунологической реакцией в подлежащих тканях. В результате повышения цитокинной активности бактериальными антигенами полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПМЛ) усиленно продуцируются АФК [4]. Повышение уровня АФК в тканях пародонта и вызывает их массовое повреждение.

Одной из мишеней для АФК в пародонтальных тканях является антиколлагеназа. Этот фермент играет существенную роль в защите коллагеновых структур. Другое важное направление действия — ингибирующее влияние пероксинитрита на активность СОД, реализующееся путем нитролизирования и окисления тирозиновых остатков белковой молекулы.

Так же медиаторы воспаления, выделяемые лейкоцитами, повреждают эндотелий, увеличивая его проницаемость. Последнее непосредственно приводит к периваскулярному отеку, способствуя тяжелым ишемическим расстройствам в тканях. Ухудшение трофики тканей пародонта, в свою очередь, вызывает еще большее нарушение кислородного питания тканей и изменение энергетического процесса, обеспечивающего жизнеспособность клеток. Поврежденный эндотелий способствует адгезии на нем лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов, которые блокируют микроциркуляторное русло усиливая гипоксию тканей пародонта. Замыкается порочный круг. Анаэробные процессы усиливают накопление недоокисленных высокотоксичных продуктов в основном веществе и всех структурах соединительной ткани нарастает кислотность среды, нарушается созревание остеобластов и активируется функция остеокластов, вызывающих резорбцию альвеолярного отростка.

Таким образом основным фактором, нарушающим равновесие в системе СРП – АОЗ при стрессе являются гормоны надпочечников. Далее будут рассмотрены механизмы нарушения со стороны АОЗ организма.

Интенсивность свободнорадикальных процессов и ПОЛ в клетке регулируется защитными антиоксидантными системами (АОС). Центральную роль в АОС выполняют антиоксиданты (АО) и ферменты антирадикальной защиты.

Неферментативная АОЗ включает в себя такие вещества как: витамин Е (альфа-токоферол), церулоплазмин, тироксин, витамин С и другие. Механизм действия этих компонентов: они принимают неспаренные электроны от активных форм кислорода, при этом образуется радикал антиоксиданта, который малоактивен. Таким образом неферментативные компоненты антиоксидантной системы - это перехватчики неспаренных электронов.

Витамин Е (α-токоферол) - наиболее распространённый антиоксидант в природе, способный восстанавливать свободные радикалы непосредственно в гидрофобном слое мембран и таким образом предотвращать развитие цепи перекисного окисления. После реакции превращается в стабильную окисленную форму – токоферолхинон [9]. Содержится в таких продуктах как растительные масла, цельные зерна злаков, яйца, каштаны, говяжья печень.

Витамин С действует двумя механизмами: восстанавливает окисленную форму витамина Е, поддерживая нормальное его содержание в клетке; инактивирует водорастворимые АФК [9]. Высока концентрация витамина С в свежих фруктах, овощах или ягодах: шиповнике, зеленом горошке, черной смородине, красном перце, ягодах облепихи, брюссельской капусте.

Поэтому различные факторы, которые создают условия для недостаточности витаминов Е и С, такие как неполноценное питание, заболевания органов пищеварения, сопровождающиеся нарушением переваривания пищевых структур, нарушением всасывания, способствуют увеличению концентрации свободных радикалов в организме.

К ферментам, защищающим клетки от действия активных форм кислорода, относят супероксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу. Наиболее активны эти ферменты в печени, надпочечниках и почках. [9]

Каталаза - геминовый фермент, содержащий Fe3+, катализирует реакцию разрушения перекиси водорода. При этом образуется вода и молекулярный кислород [9]: 2Н2О2 ---> H2O + O2.

Супероксиддисмутаза (СОД) катализирует реакцию обезвреживания двух молекул супероксиданиона, превращая одну из них в молекулярный кислород, а другую - в перекись водорода (менее сильный окислитель, чем супероксиданион) [9]: О2. + О2.+ 2Н+ ---> H2O2 + O2.

Кофакторами являются Mn, Cu, Zn. СОД работает в паре с каталазой и содержится во всех тканях. Стоит отметить, что супероксид является одним из основных прооксидантов в клетке, поэтому СОД играет одну из ключевых ролей в антиоксидантной защите организма.

Пероксидаза - геминовый фермент, восстанавливает перекись водорода до воды, но при этом обязательно идет окисление другого вещества, которое является восстановителем. В организме человека таким веществом является глутатион - трипептид: гамма-глутамил-цистеил-глицин. Поэтому пероксидазу человеческого организма называют глутатионпероксидаза [9].

Реакция, катализируемая глутатионпероксидазой: 2Н2О2 + 2Г-SH ---> H2O + Г-S-S-Г.

Регенерация глутатиона идет с участием НАДФН2, катализирует ее фермент глутатионредуктаза [4].Г-S-S-Г + НАДФН2 ----> 2Г-SH + НАДФ.

Глутатион постоянно поддерживается в восстановленном состоянии в эритроцитах, где он служит для защиты гема гемоглобина от окисления [9].

При стрессе, главным образом в первую фазу, когда происходит мобилизация всех ресурсов на синтез необходимых организму веществ, в т.ч. ферментов АОЗ, показано увеличение их активности. Антиоксидантный статус организма обеспечивает более совершенную адаптацию к стрессовым ситуациям. [8]

По данным Лукаша, Заика содержание СОД в слюне в условиях стресса, возросло на 114%, а активность каталазы на 197 % (в расчете на объем слюны). Авторы статьи предполагают, что увеличение активности АО систем в слюне людей при физиологическом эмоциональном напряжении происходит за счет включения одного или нескольких механизмов: реакций биосинтеза антиоксидантных соединений в слюнных железах, влияния катехоламинов или глюкокортикоидов [5].

Исследуемые показатели	Нормальное состояние (контроль)	Эмоциональное напряжение (экзамен)	p
СОД, ед/с л	2,94±0,63	6,30±0,83	3.36

Таблица 1. Интенсивность СОД и активность АО систем в плазме крови и слюне практически здоровых людей в норме и при физиологическом эмоциональном напряжении (По данным А.И. ЛУКАШ1, В.Г. ЗАИКА2, Н.П. МИЛЮТИНА1, АО. КУЧЕРЕНКО)

Исследуемые показатели	Пародонтит легкой степени	Пародонтит средней степени	р
α—ТФ, мкмоль/л	14,60±0,33	13,92±0,78	0,278
ЦП, мг%	6,63±0,29	7,16±0,47	0,784

Таблица 2.Состояние системы «ПОЛ — АОЗ» в смешанной слюне, пародонтологический статус и психологическое благополучие больных ХП легкой и средней степени (M±m). (По данным Д.м.н., проф. И.А. ВОЛЧЕГОРСКИЙ, асс. Н.В. КОРНИЛОВА, к.м.н., доц. И.А. БУТЮГИН)

Как было сказано, стресс, по своей сути, имеет защитное значение. Однако любая защитная реакция не может быть всегда действующей целесообразно. Длительное сохранение разрыва между действием стрессового фактора и возможностью организма реализовывать адаптацию, приводит к срыву приспособительно-компенсаторных реакций, что сопровождается истощением ресурсов для синтеза необходимых веществ. Дефицит антиоксидантных ферментов вызывает развитие синдрома пероксидации вследствие инициации ПОЛ. [8]

Работа АО систем слюны больных депрессивными расстройствами характеризовалась повышением активности каталазы всего на 91 % и СОД на 82 %. [5]

Дата добавления: 2015-08-31