Патогенетические механизмы прогрессирования ЦП

Этиология.

Определение.

Цирроз печени

Лечение.

Диета. Назначают диету, направленную на уменьшение поступления меди в организм:

· исключаются продукты с высоким содержанием меди,

· используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди (>0,2 ppm);

· исключается использование нетестированной воды и несмягченной воды.

Лекарственная терапия. Проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза БВ или выявления гомозиготного носительства дефектного гена, и служит залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям с развитием летального исхода.

D-пеницилламин. В 1955 г. Walsche предложил использование аминокислотного деривата, идентифицированного в моче больных, получавших пенициллин, для лечения БВ. До сих пор этот препарат остается средством выбора и "золотым стандартом" в лечении БВ.

D-пеницилламин оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: образует хелатные комплексы с медью, которые выделяются с мочой; индуцирует синтез металлотионейнов и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние. Другими механизмами действия D-пеницилламина служат ингибирование синтеза коллагена, увеличение внутриклеточного уровня редуцированного глутатиона, уменьшение воспалительной реакции. Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пища уменьшает его абсорбцию.

Учитывая то, что D-пеницилламин оказывает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять витамин В6 в дозе 25 мг в день внутрь.

Схема лечения D-пеницилламином. Начальная фаза (до одного года). До начала лечения необходимо исследовать 24-х часовую экскрецию меди с мочой. Начальная доза препарата составляет 250–500 мг в день, разделенная на 4 приема. Затем дозу постепенно увеличивают до 1–2 г в день (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повышается до значений 2000–5000 мкг за 24 ч. Дозы, превышающие 2 г в день, требуются редко. После достижения клинического улучшения, которое наступает в течение нескольких месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию. В течение первых 2 месяцев лечения каждые 2 недели, далее ежемесячно в течение полугода контролируют клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии).

Поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75–1,25 г в день. Экскреция меди с мочой падает до 500–1000 мкг в 24 ч. Ежегодно проводится исследование колец Кайзера-Флейшера в щелевой лампе. При адекватном лечении происходит уменьшение и полное их исчезновение у 80% больных через 3–5 лет после начала лечения.

Триентин используется с 1969 г. как альтернативный медь-хелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. При переходе на триентин большинство из побочных эффектов D-пеницилламина исчезает. Дозы триентина составляют 1–2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимается натощак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.

Тетратиомолибдат рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин. В настоящее время имеются ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата. Механизм действия этого препарата – образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Суточная доза составляет 120–200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Цинк. Использование цинка при БВ основано на его способности увеличивать синтез металлотионейна в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема. Препарат назначается между приемами пищи. Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми являются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль. Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и как поддерживающая терапия у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медь-хелатирующими препаратами.

Трансплантация печени. Показаниями к трансплантации печени при БВ являются ФПН, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией, а также прогрессирование печеночной недостаточности при хроническом гепатите или циррозе печени, не корригирующейся медикаментозно. Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.

Генная терапия. В последние годы обсуждается вопрос о возможности замещения в печени дефектного гена БВ нормальным. Однако ввиду значительных технических трудностей этот вопрос остается пока предметом дискуссии.

Цирроз печени (ЦП) - диффузный воспалительный процесс в печени, характеризующийся нарушением ее архитектоники в результате фиброза и образования узлов регенерации, который прогрессирует, несмотря на прекращение действия этиологических факторов.

Термин "цирроз" происходит от греческого слова kirrhos, означающего оранжевый или цвета загара, и суффикса оз, означающего состояние, введен Р. Лаэннеком (1819).

Цирроз печени является конечной стадией ряда хронических заболеваний печени. Цирроз печени часто проявляется желтухой, портальной гипертензией и варикозно-расширенными венами пищевода, асцитом, печеночной энцефалопатией и, в конечном счете, печеночной (печеночноклеточной) недостаточностью.

Цирроз отличается от других заболеваний печени, при которых образуются узлы, или развивается фиброз. Например, нодулярная регенераторная гиперплазия характеризуется диффузным образованием узлов без фиброза, в то время как хронический шистосоматоз сопровождается выраженным фиброзом без формирования узлов.

I. Вирусы гепатита В, С, D (HBV, HCV, HDV).

II. Алкоголь (прием этанола более 80 г в сутки, 5 раз и более в неделю в течение более 5 лет).

III. Метаболические нарушения:

1. Наследственный гемохроматоз (перегрузка железом).

2. Болезнь Вильсона (перегрузка медью).

3. Недостаточность альфа₁-антитрипсина.

4. Кистозный фиброз (муковисцидоз).

5. Галактоземия.

6. Гликогенозы.

7. Наследственная тирозинемия.

8. Наследственная непереносимость фруктозы.

9. Наследственная геморрагическая телеангиэктазия.

10. Абеталипопротеинемия.

11. Порфирии.

IV. Заболевания желчных путей:

1. Внепеченочная обструкция желчных путей.

2. Внутрипеченочная обструкция желчных путей:

- первичный билиарный цирроз

- первичный склерозирующий холангит

3. Холангиопатии у детей:

- болезнь Байлера (прогрессирующий детский холестаз)

- синдром Алажиля (артериопеченочная дисплазия)

- синдром Ааджина (холестаз с лимфедемой)

- синдром Зельвегера

V. Нарушение венозного оттока из печени:

1. Синдром Бадда-Киари

2. Вено-окклюзионная болезнь

3. Тяжелая правожелудочковая сердечная недостаточность

VI. Лекарства, токсины, химикаты (например метотрексат, амиодарон)

VII. Иммунные нарушения:

1. Аутоиммунный гепатит

2. Болезнь «трансплантат против хозяина»

VIII. Разные причины:

1. Другие инфекции (например, сифилис, шистосоматоз)

2. Саркоидоз

3. Неалкогольный стеатогепатит

4. Еюноилеальное шунтирование при ожирении

5. Гипервитаминоз А

6. Описторхозный холангит.

7. Криптогенный цирроз

Наиболее частыми причинами развития ЦП у взрослых являются вирусы гепатита B, D, C и алкоголь. У части больных ЦП развивается в исходе аутоиммунного гепатита и неалкогольного стеатогепатита.

1. Действие этиологических факторов. Некрозы гепатоцитов могут быть обусловлены цитопатогенным действием вирусов, иммунными механизмами, а также влиянием гепатотоксичных цитокинов, хемокинов, прооксидантов, эйкозоноидов, ацеталдегида, железа, продуктов пероксидации липидов и др.

2. Активизация функции клеток Ито, их пролиферация и хемотаксис приводят к избыточной продукции компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и перицеллюлярно (фиброз), к формированию фиброза печени и ЦП.

3. Нарушение кровоснабжения паренхимы печени (узлов регенерации) за счет капилляризации синусоидов и уменьшения сосудистого русла с развитием ишемических некрозов гепатоцитов

4. Включение иммунных и аутоиммунных механизмов цитолиза гепатоцитов.

Морфологическая картина при ЦП не зависит от этиологии заболевания и при гистологическом исследовании выявляется фиброз, а также формирование ложных долек. В зависимости от размеров ложных долек выделяют мелкоузловой, крупноузловой и смешанный цирроз печени. Однако эта классификация практически не используется клиницистами в связи с наличием противопоказаний для проведения пункционной биопсии печени у большинства пациентов ЦП.

Макроскопически поверхность печени бугристая, на разрезе она плотновата, со множеством округлых желтоватых узлов. Печень может быть увеличенной за счет узлов-регенератов, однако в конечной стадии заболевания вследствие ослабления регенераторных процессов она уменьшается и сморщивается.

Для мелкоузлового цирроза характерны небольшие, однообразные узлы паренхимы до 3 – 5 мм в диаметре, окруженные неширокими прослойками соединительной ткани. Эти узлы, как правило, включают одну дольку печени (монолобулярные узлы). Данная форма наблюдается при алкогольном циррозе, билиарной обструкции (первичный и вторичный билиарный циррозы), гемохроматозе, длительном нарушении венозного оттока из печени, гепатоцеребральной дистрофии (болезни Вильсона – Коновалова).

При крупноузловом циррозе узлы – регенераты имеют разную величину, самые большие достигают 2 – 3 см. Такие узлы могут состоять из некольких долек печени (мультилобулярные узлы). Фиброзные прослойки между узлами довольно широкие, включают в себя сближенные триады портальных трактов, сосуды, пролиферирующие желчные ходы, лимфо–гистиоцитарные инфильтраты. Этот цирроз встречается при вирусном гепатите В и С, недостаточности альфа₁ – антитрипсина.

При смешанном циррозе видны признаки как мелкоузлового, так и крупноузлового цирроза. Мелкоузловой цирроз в финале может трансформироваться в смешанный или крупноузловой.

При микроскопическом изучении биоптатов печени о циррозе свидетельствует нарушение долькового строения печени, узлы – регенераты или ложные дольки, фиброзные прослойки или септы, окружающие ложные дольки, утолщение печеночных трабекул, изменения гепатоцитов (крупные клетки регенераторного типа, диспластичные гепатоциты с полиморфными, гиперхромными ядрами), фрагментация ткани печени.

Для определения этиологии цирроза используют специальные гистологические методы: иммуногистохимический (например, для определения антигенов вируса гепатита В), полимеразную цепную реакцию (например, для определения вируса гепатита С), гистохимические – окрашивание рубеановой кислотой, родамином и орсеином для выявления отложений меди (при гепатоцеребральной дистрофии), выявление позитивных диастаза устойчивых глобул (при недостаточности альфа₁ – антитрипсина). В полученном биоптате возможно также количественное химическое определение меди (при гепатоцеребральной дистрофии) и железа (при гемахроматозе).

Дата добавления: 2017-01-13